アフリカ系アメリカ人の血圧表現型に関連する遺伝子領域を特定するアドミクスチャーマッピング

Admixture mapping identifies genetic regions associated with blood pressure phenotypes in African Americans.

• Zhi Liu
• Daniel Shriner
• Nancy F Hansen
• Charles N Rotimi
• James C Mullikin

抄録

高血圧症は、アフリカ系アメリカ人ではヨーロッパ系アメリカ人よりも高い割合で発症する。疾患リスクの高い祖先から受け継いだDNAセグメントには、原因となる変異体がより頻繁に見られるという仮説に基づき、我々は混血マッピングを用いて、血圧と関連する局所的にアフリカ系の祖先を過剰に持つ遺伝的座位を同定した。染色体領域1q21.2-21.3、4p15.1、19q12、20p13は拡張期血圧と有意に関連していた（β=5.28、-7.94、-6.82、5.89、P値=6.39E-04、2.07E-04、6.56E-05、5.04E-05）。56E-05および5.04E-04、それぞれ）；1q21.2-21.3および19q12もまた、平均動脈圧と有意に関連していた（β=5.86および-6.40、P値=5.32E-04および6.37E-04、それぞれ）。さらに、これらの領域内で対立遺伝子頻度の差が大きいSNPを選択し、それらの血圧との関連を検定した。SNP rs4815428は、ボンフェローニ補正後に拡張期血圧と有意に関連しており（β＝-2.42、P値＝9.57E-04）、20p13での混和マッピングシグナルを部分的に説明していた。rs771205（β=-1.99、P値=3.37E-03）、rs3126067、rs2184953およびrs58001094（後者の3つは強い連結不平衡、β=-2.3、P値=1.4E-03）は平均動脈圧と有意に関連していることが同定され、それらは一緒に1q21.2-21.3の混和シグナルを完全に説明していた。4p15.1のSNPは、我々のデータセットでは大きな祖先の対立遺伝子頻度差を示さなかったが、我々は、大動脈で最も多く発現しているPCDH7遺伝子に主にマップされた低頻度のアフリカ特異的な変異体で関連を検出した。我々の結果は、これらの地域には高血圧の有病率の違いに寄与する遺伝的変異が存在する可能性を示唆している。

Hypertension occurs at a higher rate in African Americans than in European Americans. Based on the assumption that causal variants are more frequently found on DNA segments inherited from the ancestral population with higher disease risk, we employed admixture mapping to identify genetic loci with excess local African ancestry associated with blood pressure. Chromosomal regions 1q21.2-21.3, 4p15.1, 19q12 and 20p13 were significantly associated with diastolic blood pressure (β = 5.28, -7.94, -6.82 and 5.89, P-value = 6.39E-04, 2.07E-04, 6.56E-05 and 5.04E-04, respectively); 1q21.2-21.3 and 19q12 were also significantly associated with mean arterial pressure (β = 5.86 and -6.40, P-value = 5.32E-04 and 6.37E-04, respectively). We further selected SNPs that had large allele frequency differences within these regions and tested their association with blood pressure. SNP rs4815428 was significantly associated with diastolic blood pressure after Bonferroni correction (β = -2.42, P-value = 9.57E-04), and it partially explained the admixture mapping signal at 20p13. SNPs rs771205 (β = -1.99, P-value = 3.37E-03), rs3126067, rs2184953 and rs58001094 (the latter three exhibit strong linkage disequilibrium, β = -2.3, P-value = 1.4E-03) were identified to be significantly associated with mean arterial pressure, and together they fully explained the admixture signal at 1q21.2-21.3. Although no SNP at 4p15.1 showed large ancestral allele frequency differences in our dataset, we detected association at low-frequency African-specific variants that mapped predominantly to the gene PCDH7, which is most highly expressed in aorta. Our results suggest that these regions may harbor genetic variants that contribute to the different prevalence of hypertension.