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異種腫瘍を標的とした腫瘍ホーミングpH感受性細胞外ベシクルの開発
Tumor-Homing pH-Sensitive Extracellular Vesicles for Targeting Heterogeneous Tumors.
PMID: 32316679 PMCID: PMC7238000. DOI: 10.3390/pharmaceutics12040372.
抄録
本研究では、効率的な腫瘍治療のための腫瘍ホーミング性pH感受性細胞外ベシクルを作製した。これらのベシクルは、細胞外ベシクル（BT-474腫瘍細胞から抽出したBTEVまたはSK-N-MC腫瘍細胞から抽出したSKEV）、3-(ジエチルアミノ)プロピルアミン（HDEA）をグラフトしたヒアルロン酸、およびモデル抗腫瘍剤であるドキソルビシン（DOX）を用いて作製した。その結果、HDEA/DOXアンカー付きEV（HDEA@EV）は、EVの原点細胞へのホーミング能力により、原点腫瘍細胞と相互作用することができます。そのため、HDEA@BTEVとHDEA@SKEVをブレンドしたEVは、BT-474細胞とSK-N-MC細胞の両方で高い細胞取り込み率を示しました。その結果、BT-474腫瘍細胞にはHDEA@BTEV、SK-N-MC腫瘍細胞にはHDEA@SKEVがそれぞれ高い細胞取り込み率を示した。さらに、pH7.4のHDEA@EVに存在する疎水性HDEAは、pH6.5で3-(ジエチルアミノ)プロピルアミン(DEAP)部位の酸性pH誘導プロトン化の結果、親水性HDEAに切り替わり、酸性pH活性化されたEVの破壊、カプセル化されたDOX分子の放出促進、および細胞毒性の高度な増加をもたらすことがわかった。しかし，デオキシコール酸（HDOC）をグラフトしたpH感受性の高いHAを含むEVブレンド（HDOC@BTEVsおよびHDOC@SKEVs）は，EVの破壊およびその結果として生じるDOX分子の放出には作用しないため，BT-474およびSK-N-MC腫瘍細胞に対する細胞毒性が低いことがわかった。以上のことから、これらの腫瘍同化pH感受性EVブレンドを用いることで、様々な腫瘍細胞を対象とした効果的な標的治療が可能になる可能性があると考えられる。
In this study, we fabricated tumor-homing pH-sensitive extracellular vesicles for efficient tumor treatment. These vesicles were prepared using extracellular vesicles (EVs; BTEVs extracted from BT-474 tumor cells or SKEVs extracted from SK-N-MC tumor cells), hyaluronic acid grafted with 3-(diethylamino)propylamine (HDEA), and doxorubicin (DOX, as a model antitumor drug). Consequently, HDEA/DOX anchored EVs (HDEA@EVs) can interact with origin tumor cells owing to EVs' homing ability to origin cells. Therefore, EV blends of HDEA@BTEVs and HDEA@SKEVs demonstrate highly increased cellular uptake in both BT-474 and SK-N-MC cells: HDEA@BTEVs for BT-474 tumor cells and HDEA@SKEVs for SK-N-MC tumor cells. Furthermore, the hydrophobic HDEA present in HDEA@EVs at pH 7.4 can switch to hydrophilic HDEA at pH 6.5 as a result of acidic pH-induced protonation of 3-(diethylamino)propylamine (DEAP) moieties, resulting in an acidic pH-activated EVs' disruption, accelerated release of encapsulated DOX molecules, and highly increased cell cytotoxicity. However, EV blends containing pH-insensitive HA grafted with deoxycholic acid (HDOC) (HDOC@BTEVs and HDOC@SKEVs) showed less cell cytotoxicity for both BT-474 and SK-N-MC tumor cells, because they did not act on EVs' disruption and the resulting DOX release. Consequently, the use of these tumor-homing pH-sensitive EV blends may result in effective targeted therapies for various tumor cells.