反応性グルコース代謝物であるメチルグリオキサールは、炎症に加えて膀胱の過活動性を誘導する

Methylglyoxal, a Reactive Glucose Metabolite, Induces Bladder Overactivity in Addition to Inflammation in Mice.

• Mariana G de Oliveira
• Matheus L de Medeiros
• Edith B G Tavares
• Fabiola Z Mónica
• Edson Antunes

抄録

糖尿病性膀胱機能障害（DBD）は、糖尿病の最も一般的な合併症の一つである。糖尿病患者の血漿中には、解糖の副産物として生成される反応性の高いジカルボニル化合物であるメチルグリオキサール（MGO）が高濃度で検出されている。ここでは、健康な雄性C57/BL6マウスを対象に、MGOを慢性投与した場合に、排尿パターン（シストメトリー）および膀胱収縮力に及ぼす影響を検討した。メチルグリオキサールを飲料水に0.5%で4週間投与した。MGOへの曝露により、膀胱組織の乱れ、前頭葉の浮腫、尿道膜の一部欠損、多発性白血球浸潤が生じた。充填膀胱測定の結果、MGO投与群では排尿回数と非排尿性収縮（NVC）数が有意に増加しており、明らかに過活動膀胱のプロファイルを示していた。電場刺激（EFS）とカルバコールによって誘発される膀胱収縮はMGO群で有意に高かったが、ムスカリンMとMのmRNA発現は群間で変化しなかった。さらに、MGO曝露は膀胱組織においてTRPA1のアップレギュレーションとTRPV1とTRPV4のダウンレギュレーションを誘導した。メチルグリオキサールは、高度糖化産物受容体（RAGE）のmRNA発現を変化させなかったが、その下流のNF-κB - iNOSシグナル伝達を著しく増加させた。また、シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）のmRNA発現と反応性酸素種（ROS）レベルは変化しなかった。以上の結果から、マウスの4週間のMGO摂取は、膀胱の炎症とNF-κB/iNOSシグナル伝達の増加に加えて、過活動膀胱の表現型をもたらすことが明らかになった。TRPA1のアップレギュレーションとTRPV1/TRPV4のダウンレギュレーションがMGOによって誘発される膀胱の過活動性を説明している可能性がある。MGOのスカベンジャーは、糖尿病状態における膀胱機能障害を改善するための選択肢の一つとなる可能性がある。

Diabetic bladder dysfunction (DBD) is one of the most common complication of diabetes. Methylglyoxal (MGO), a highly reactive dicarbonyl compound formed as a by-product of glycolysis, is found at high levels in plasma of diabetic patients. Here, we explored the effects of chronic administration of MGO on micturition pattern (cystometry) and bladder contractility in healthy male C57/BL6 mice. Methylglyoxal was given at 0.5% in drinking water for 4 weeks. Exposure to MGO led to bladder tissue disorganization, edema of lamina propria, partial loss of urothelium and multiple leukocyte infiltrates. Filling cystometry revealed significant increases of micturition frequency and number of non-voiding contractions (NVCs) in the MGO group, clearly indicating an overactive bladder profile. Bladder contractions induced by electrical-field stimulation (EFS) and carbachol were significantly higher in the MGO group, while the muscarinic M and M mRNA expressions remained unchanged between groups. Additionally, MGO exposure induced upregulation of TRPA1 and down-regulation of TRPV1 and TRPV4 in bladder tissues. Methylglyoxal did not change the mRNA expression of the advanced glycation end products receptor (RAGE), but markedly increased its downstream NF-κB - iNOS signaling. The mRNA expression of cyclooxygenase-2 (COX-2) and reactive-oxygen species (ROS) levels remained unchanged. Altogether, our data show that 4-week MGO intake in mice produces an overactive bladder phenotype in addition to bladder inflammation and increased NF-kB/iNOS signaling. TRPA1 up-regulation and TRPV1/TRPV4 down-regulation may account for the MGO-induced bladder overactivity. Scavengers of MGO could be an option to ameliorate bladder dysfunction in diabetic conditions.

Copyright © 2020 Oliveira, Medeiros, Tavares, Mónica and Antunes.