癌遺伝子BCL6はDNA損傷に反応して神経膠芽腫でアップレギュレーションされ、治療後の生存を促進する

The oncogene BCL6 is up-regulated in glioblastoma in response to DNA damage, and drives survival after therapy.

• Marie-Sophie Fabre
• Nicole M Stanton
• Tania L Slatter
• Samuel Lee
• Dinindu Senanayake
• Rosemary M A Gordon
• M Leticia Castro
• Matthew R Rowe
• Ahmad Taha
• Janice A Royds
• Noelyn Hung
• Ari M Melnick
• Melanie J McConnell

抄録

高悪性度の脳腫瘍である膠芽腫の予後は非常に悪く、主に遺伝毒性治療に対する細胞死が少ないことが原因である。転写因子BCL6は、免疫細胞の成熟期にDNA損傷反応を通常抑制するタンパク質であり、B細胞リンパ腫の推進因子として知られているが、神経膠芽腫細胞の生存を媒介することが示された。BCL6の発現は、膠芽腫腫瘍標本および細胞株で観察された。これらの細胞株で BCL6 の発現または活性が低下すると、アポトーシスが増加し、増殖が著しく低下することが観察された。さらに、神経膠芽腫に対する標準的な治療法であるイオン化放射線とテモゾロミドによる治療は、いずれもin vitroでBCL6の発現を誘導し、in vivoの神経膠芽腫の同所性動物モデルでもBCL6の発現を誘導した。重要なことは、BCL6の阻害と遺伝毒性のある治療法の併用により、治療効果が増強されたことである。これらのデータから、BCL6は膠芽腫において活性な転写因子であり、細胞の生存を促進し、DNA損傷に伴って増加し、治療を受けた細胞の生存率を高めたことが明らかになった。このことから、BCL6 は神経膠芽腫の優れた治療標的となり、標準的な DNA 損傷治療に対する感受性を高めることで、BCL6 阻害薬は神経膠芽腫患者の転帰を改善する可能性を秘めている。

The prognosis for people with the high-grade brain tumor glioblastoma is very poor, due largely to low cell death in response to genotoxic therapy. The transcription factor BCL6, a protein that normally suppresses the DNA damage response during immune cell maturation, and a known driver of B-cell lymphoma, was shown to mediate the survival of glioblastoma cells. Expression was observed in glioblastoma tumor specimens and cell lines. When BCL6 expression or activity was reduced in these lines, increased apoptosis and a profound loss of proliferation was observed, consistent with gene expression signatures suggestive of anti-apoptotic and pro-survival signaling role for BCL6 in glioblastoma. Further, treatment with the standard therapies for glioblastoma-ionizing radiation and temozolomide-both induced BCL6 expression in vitro, and an in vivo orthotopic animal model of glioblastoma. Importantly, inhibition of BCL6 in combination with genotoxic therapies enhanced the therapeutic effect. Together these data demonstrate that BCL6 is an active transcription factor in glioblastoma, that it drives survival of cells, and that it increased with DNA damage, which increased the survival rate of therapy-treated cells. This makes BCL6 an excellent therapeutic target in glioblastoma-by increasing sensitivity to standard DNA damaging therapy, BCL6 inhibitors have real potential to improve the outcome for people with this disease.