L1CAMはアルツハイマー病の条件下でヒストン脱アセチラーゼ2の発現を有益に阻害する

L1CAM Beneficially Inhibits Histone Deacetylase 2 Expression under Conditions of Alzheimer's Disease.

• Chengliang Hu
• Junkai Hu
• Xianghe Meng
• Hongli Zhang
• Huifan Shen
• Peizhi Huang
• Melitta Schachner
• Weijiang Zhao

抄録

背景:

アルツハイマー病（AD）の認知能力は、シナプス可塑性に重要な遺伝子の転写を阻害するヒストン脱アセチル化酵素2（HDAC2）を介したエピジェネティック遮断によって損なわれています。

BACKGROUND: Cognitive capacities in Alzheimer's Disease (AD) are impaired by an epigenetic blockade mediated by histone deacetylase 2 (HDAC2), which prevents the transcription of genes that are important for synaptic plasticity.

目的:

ADにおける細胞接着分子L1とHDAC2の機能的関係の検討

OBJECTIVE: Investigation of the functional relationship between cell adhesion molecule L1 and HDAC2 in AD.

方法:

Aβ1-42を除去した後、組換えL1細胞外ドメイン(rL1)を24時間処理し、免疫組織化学、ウエスタンブロッティング、逆転写PCRにより、L1とHDAC2の相互作用を評価した。

METHODS: Cultures of dissociated cortical and hippocampal neurons from wild-type or L1-deficient mice were treated with Aβ1-42 for 24 h. After removal of Aβ1-42 cells were treated with the recombinant L1 extracellular domain (rL1) for 24 h followed by immunohistochemistry, western blotting, and reverse transcription PCR to evaluate the interaction between L1 and HDAC2.

結果:

APPSWE/L1+/-変異体脳では、APPSWE変異体脳と比較して、AβおよびHDAC2タンパク質レベルが増加した。L1の組換え細胞外ドメインを培養した皮質および海馬ニューロンに投与すると、HDAC2のmRNAおよびタンパク質レベルが低下した。また、HDAC2レベルの調節に関与しているグルココルチコイド受容体1（GR1）のリン酸化レベルもL1投与に反応して低下した。グルココルチコイド受容体阻害剤を投与すると、Aβ誘発GR1のリン酸化が減少し、HDAC2レベルの上昇が抑制された。L1欠損マウスの培養皮質ニューロンでは、HDAC2タンパク質レベルが増加していました。この変化は、L1の組換え細胞外ドメインを投与することで反転させることができた。

RESULTS: Aβ and HDAC2 protein levels were increased in APPSWE/L1+/- mutant brains compared to APPSWE mutant brains. Administration of the recombinant extracellular domain of L1 to cultured cortical and hippocampal neurons reduced HDAC2 mRNA and protein levels. In parallel, reduced phosphorylation levels of glucocorticoid receptor 1 (GR1), which is implicated in regulating HDAC2 levels, was observed in response to L1 administration. Application of a glucocorticoid receptor inhibitor reduced Aβ-induced GR1 phosphorylation and prevented the increase in HDAC2 levels. HDAC2 protein levels were increased in cultured cortical neurons from L1-deficient mice. This change could be reversed by the administration of the recombinant extracellular domain of L1.

結論:

我々の結果は、L1とHDAC2の機能的に相互依存的な活性が、HDAC2の発現を低下させるGR1の脱リン酸化によってADの表現型を改善することに寄与していることを示唆している。以上の結果から、L1のAD治療への有益な効果について、さらなる研究を進めることが期待されます。

CONCLUSION: Our results suggest that some functionally interdependent activities of L1 and HDAC2 contribute to ameliorating the phenotype of AD by GR1 dephosphorylation, which leads to reduced HDAC2 expression. The combined findings encourage further investigations on the beneficial effects of L1 in the treatment of AD.

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