インターフェロン調節因子1のB細胞内在性発現は、慢性的なムリンガンマヘルペスウイルス68感染をサポートしている

B Cell-Intrinsic Expression of Interferon Regulatory Factor 1 Supports Chronic Murine Gammaherpesvirus 68 Infection.

• C N Jondle
• K E Johnson
• A A Uitenbroek
• P A Sylvester
• C Nguyen
• W Cui
• V L Tarakanova

抄録

ガンマヘルペスウイルスは、B細胞リンパ腫を含むがんに関連するユビキタスな病原体である。これらのウイルスは、ナイーブな B 細胞に感染し、その後、潜伏リザーバーを増幅し、記憶 B 細胞に生涯感染を確立するために、堅牢なポリクローナル生殖細胞中心応答を駆動するという点でユニークである。ガンマヘルペスウイルスが駆動する生殖中心応答は、生殖中心B細胞の頑健な感染と組み合わせて、リンパ形成を促進すると考えられている。重要なことは、ガンマヘルペスウイルス駆動性生殖巣中心応答に選択的に影響を与える宿主およびウイルス因子については、まだ十分に理解されていないことである。抗ウイルス腫瘍抑制性ネルフェロン調節因子（IRF-1）の全世界的な欠乏は、マウスガンマヘルペスウイルス68（MHV68）主導の生殖細胞中心反応およびウイルス潜伏リザーバーの拡大を選択的に促進する。IRF-1の抗ウイルス効果がB細胞内在性であるかどうかを調べるために、条件付きIRF-1欠損マウスを作製した。驚くべきことに、B細胞特異的IRF-1欠損マウスでは、慢性感染の確立と生殖中心反応が抑制された。これは、MHV68がB細胞内在性の方法でIRF-1を利用して生殖中心反応と潜伏リザーバーの拡大を促進している可能性を示唆していると考えられる。さらに、B細胞特異的なIRF-1欠損は、MHV68感染時にB細胞内因性のプロウイルス機能を果たす活性チロシンホスファターゼSHP1のレベルを低下させることを明らかにした。最後に、本研究の結果から、グローバルIRF-1欠損症のMHV68感染マウスで発現したIRF-1の抗ウイルス機能は、非B細胞集団によるIRF-1発現を介して媒介されていることが示唆された。ガンマヘルペスウイルスは、全成人の 95%以上で生涯感染を確立し、B 細胞リンパ腫と関連している。生涯感染を確立するための生殖中心応答とB細胞分化をウイルスが操作することで、そのメカニズムはまだ十分に理解されていないが、悪性化も促進されると考えられている。腫瘍抑制因子として定着している宿主転写因子IRF-1は、MHV68が駆動する生殖細胞中心応答を選択的に減衰させるが、この表現型は、もともとB細胞の内在性で起こると仮定していた。対照的に、試験では、B細胞内在性のIRF-1発現がMHV68駆動の生殖細胞中心反応を促進し、慢性感染の確立を促進した。我々の報告は、MHV68の感染と発症におけるIRF-1の多面的な役割が十分に理解されていないことを浮き彫りにした。

Gammaherpesviruses are ubiquitous pathogens that are associated with cancers, including B cell lymphomas. These viruses are unique in that they infect naive B cells and subsequently drive a robust polyclonal germinal center response in order to amplify the latent reservoir and to establish lifelong infection in memory B cells. The gammaherpesvirus-driven germinal center response in combination with robust infection of germinal center B cells is thought to precipitate lymphomagenesis. Importantly, host and viral factors that selectively affect the gammaherpesvirus-driven germinal center response remain poorly understood. Global deficiency of antiviral tumor-suppressive nterferon egulatory actor (IRF-1) selectively promotes the murine gammaherpesvirus 68 (MHV68)-driven germinal center response and expansion of the viral latent reservoir. To determine the extent to which antiviral effects of IRF-1 are B cell intrinsic, we generated mice with conditional IRF-1 deficiency. Surprisingly, B cell-specific IRF-1 deficiency attenuated the establishment of chronic infection and the germinal center response, indicating that MHV68 may, in a B cell-intrinsic manner, usurp IRF-1 to promote the germinal center response and expansion of the latent reservoir. Further, we found that B cell-specific IRF-1 deficiency led to reduced levels of active tyrosine phosphatase SHP1, which plays a B cell-intrinsic proviral function during MHV68 infection. Finally, results of this study indicate that the antiviral functions of IRF-1 unveiled in MHV68-infected mice with global IRF-1 deficiency are mediated via IRF-1 expression by non-B cell populations. Gammaherpesviruses establish lifelong infection in over 95% of all adults and are associated with B cell lymphomas. The virus's manipulation of the germinal center response and B cell differentiation to establish lifelong infection is thought to also precipitate malignant transformation, through a mechanism that remains poorly understood. The host transcription factor IRF-1, a well-established tumor suppressor, selectively attenuates MHV68-driven germinal center response, a phenotype that we originally hypothesized to occur in a B cell-intrinsic manner. In contrast, in testing, B cell-intrinsic IRF-1 expression promoted the MHV68-driven germinal center response and the establishment of chronic infection. Our report highlights the underappreciated multifaceted role of IRF-1 in MHV68 infection and pathogenesis.

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