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ゼブラフィッシュにおけるリゾホスファチジン酸受容体3(LPAR3)遺伝子の不安、概日リズム運動、短期記憶の調節に関わる新規機能を明らかにした
A Novel Function of the Lysophosphatidic Acid Receptor 3 (LPAR3) Gene in Zebrafish on Modulating Anxiety, Circadian Rhythm Locomotor Activity, and Short-Term Memory.
PMID: 32325720 PMCID: PMC7215700. DOI: 10.3390/ijms21082837.
抄録
リソホスファチジン酸（LPA）は、Gタンパク質共役型受容体との経路を介して複数の細胞機能を活性化する小さなリゾリン脂質分子です。これまでに6つのLPA受容体（LPAR1～LPAR6）が発見されており、それぞれが下流の細胞メッセージ伝達ネットワークに接続することができます。これまでの研究では、血液産生幹細胞に存在するLPA受容体が、LPAR3の活性化により赤血球生成過程を促進することが明らかになっています。今回の研究では、ノックアウト(KO)ゼブラフィッシュを用いた大規模な行動試験により、新たに発見されたLPAR3の機能を明らかにした。その結果、KOゼブラフィッシュの成体では、三次元運動試験および新奇水槽試験において、それぞれ対照群に比べて、運動方位の異常および探索行動の変化が見られることがわかりました。さらに、これらの結果と一致するように、サーカディアンリズム運動活性試験では、KOゼブラフィッシュは光周期中の角速度や平均速度が低下しており、多動性の行動を示していることがわかった。また、暗周期では運動量がかなり高くなっていることがわかりました。これらの知見を裏付けるように、この現象はKOゼブラフィッシュ幼生にも見られた。さらに、KOフィッシュの成魚では、攻撃性の低さ、同種の社会的相互作用への関心の低さ、浅瀬形成の緩慢さなど、いくつかの重要な行動変化も観察された。また、KOゼブラフィッシュは受動的回避試験において記憶欠損を示した。これらの結果は、ゼブラフィッシュの不安、攻撃性、社会的相互作用、概日リズム運動、記憶保持などの行動の調節に遺伝子が新たな役割を果たしていることを初めて裏付けています。
Lysophosphatidic acid (LPA) is a small lysophospholipid molecule that activates multiple cellular functions through pathways with G-protein-coupled receptors. So far, six LPA receptors (LPAR1 to LPAR6) have been discovered and each one of them can connect to the downstream cell message-transmitting network. A previous study demonstrated that LPA receptors found in blood-producing stem cells can enhance erythropoietic processes through the activation of LPAR3. In the current study, newly discovered functions of LPAR3 were identified through extensive behavioral tests in knockout (KO) zebrafish. It was found that the adult KO zebrafish display an abnormal movement orientation and altered exploratory behavior compared to that of the control group in the three-dimensional locomotor and novel tank tests, respectively. Furthermore, consistent with those results, in the circadian rhythm locomotor activity test, the KO zebrafish showed a lower level of angular velocity and average speed during the light cycles, indicating an hyperactivity-like behavior. In addition, the mutant fish also exhibited considerably higher locomotor activity during the dark cycle. Supporting those findings, this phenomenon was also displayed in the KO zebrafish larvae. Furthermore, several important behavior alterations were also observed in the adult KO fish, including a lower degree of aggression, less interest in conspecific social interaction, and looser shoal formation. However, there was no significant difference regarding the predator avoidance behavior between the mutant and the control fish. In addition, KO zebrafish displayed memory deficiency in the passive avoidance test. These in vivo results support for the first time that the gene plays a novel role in modulating behaviors of anxiety, aggression, social interaction, circadian rhythm locomotor activity, and memory retention in zebrafish.