P66Shc.慢性リンパ性白血病におけるB細胞トラフィッキングとゲートキーパーのプレオトロピックレギュレーター

P66Shc: A Pleiotropic Regulator of B Cell Trafficking and a Gatekeeper in Chronic Lymphocytic Leukemia.

• Laura Patrussi
• Nagaja Capitani
• Cosima T Baldari

抄録

慢性リンパ性白血病患者（CLL）からの新生B細胞は、プロアポトーシスおよびプロオキシダント活性を有するアダプタータンパク質であるp66Shcの発現に重大な欠損を有している。この欠損は、白血病B細胞のアポトーシスに対する抵抗性をもたらし、さらに、B細胞の二次リンパ系器官への帰化を制御するケモカイン受容体と、そこからの退出を制御するスフィンゴシンリン酸受容体S1PR1との間のバランスにも影響を与え、それにより、生存リンパ系ニッチへの白血病B細胞の蓄積を有利にすることになる。ヒト CLL の Eµ-TCL1 マウスモデルで p66Shc をコードする遺伝子をアブレーションすると、白血病発生が亢進し、リンパ節およびリンパ節外臓器の両方で白血病細胞の浸潤が促進され、CLL 病因における p66Shc 欠損の病原性の役割が in vivo で証明された。ここでは、Bリンパ球におけるp66Shcの機能の概要を紹介し、特にb細胞の輸送を制御するためにp66Shcが利用する複数のメカニズムと、CLLにおけるp66Shc欠損によって引き起こされるこのプロセスの異常に焦点を当てている。

Neoplastic B cells from chronic lymphocytic leukemia patients (CLL) have a profound deficiency in the expression of p66Shc, an adaptor protein with pro-apoptotic and pro-oxidant activities. This defect results in leukemic B cell resistance to apoptosis and additionally impinges on the balance between chemokine receptors that control B cell homing to secondary lymphoid organs and the sphingosine phosphate receptor S1PR1 that controls their egress therefrom, thereby favoring leukemic B cell accumulation in the pro-survival lymphoid niche. Ablation of the gene encoding p66Shc in the Eµ-TCL1 mouse model of human CLL enhances leukemogenesis and promotes leukemic cell invasiveness in both nodal and extranodal organs, providing in vivo evidence of the pathogenic role of the p66Shc defect in CLL pathogenesis. Here we present an overview of the functions of p66Shc in B lymphocytes, with a specific focus on the multiple mechanisms exploited by p66Shc to control B cell trafficking and the abnormalities in this process caused by p66Shc deficiency in CLL.