うつ病の治療におけるセロトニントランスポーターの選択的阻害。セルトラリン、フルオキセチン、シタロプラム

Selective Inhibition of the Serotonin Transporter in the Treatment of Depression: Sertraline, Fluoxetine and Citalopram.

• Zsombor Szoke-Kovacs
• Csaba More
• Rita Szoke-Kovacs
• Endre Mathe
• Ede Frecska

抄録

選択的セロトニン再取り込み阻害薬の発見と開発は、神経薬理学のマイルストーンをマークしています。このクラスの薬剤は、ヒトのセロトニントランスポーターによる神経細胞への取り込みを否定的にアロステリックに調節することでセロトニンを増強することで、セロトニン系の機能を変化させます。選択的セロトニン再取り込み阻害薬は、従来の抗うつ薬に比べて副作用が少なく、結合時に形成される結合相互作用も様々である。一般に、それらの結合は、薬物構造の3つの特定の領域に関与し、それぞれが、塩橋形成および標的タンパク質の中央結合部位の保存残基との追加の疎水性相互作用などの重要な相互作用に参加している。しかし、初期の治療効果の欠如、眠気、吐き気、性機能障害などの副作用が生じることがあります。さらに、追加の結合研究により、これらの化合物の結合におけるエナンチオ選択性の重要性が強調され、これらの化合物のいくつかのラセミ体混合物の有益な適用についての懸念が提起された。したがって、このクラスの薬物の結合の追加的な特徴付けとさらなる構造改善が必要である。最近合成されたセルトラリン塩、およびフルオキセチンとシタロプラムの機能性誘導体は、齧歯類モデルにおいて、抗うつ活性を発揮し、食欲不振の副作用を効果的に克服するという有望な結果を示している。したがって、選択的セロトニン再取り込み阻害薬の適用に伴う非望ましくない効果にもかかわらず、このクラスの薬剤は、大うつ病の第一選択薬として考えられており、現在入手可能な新規抗うつ薬の開発と改良のための優れた可能性を秘めています。

Discovery and development of the selective serotonin reuptake inhibitors mark a milestone in neuropharmacology. Drugs from this class alter the functioning of the serotonin system by the potentiation of serotonin through the negative allosteric modulation of its neuronal uptake by the human serotonin transporter. Selective serotonin reuptake inhibitors show few side effects compared to those caused by traditional antidepressants and they vary in the binding interactions formed during binding. Generally, their binding involves three specific regions of the drug structures, each participating in vital interactions, such as salt bridge formation and additional hydrophobic interactions with conserved residues in the central binding site of the target protein. Side effects, however, such as the initial lack of response to treatment, or drowsiness, nausea, and sexual dysfunction occasionally may arise. Additional binding studies, furthermore, highlighted the importance of enantioselectivity in the binding of these compounds, raising concerns about the beneficial application of racemate mixtures of some of these compounds. Therefore, additional characterisation of binding and further structural improvement of this class of drugs is necessary. The recently synthesized sertraline salts, and functional derivatives of fluoxetine and citalopram show promising results in delivering antidepressant activity as well as in effectively overcoming anorexigenic side-effects in rodent models. Hence, despite certain non-desired effects associated with selective serotonin reuptake inhibitor applications, this class of drugs is considered as first-line medication in the management of major depression, and is carrying an excellent potential for the development and refinement of the currently available and novel antidepressant therapies.