新規の非胆汁酸系FXRアゴニストであるEDP-305は、胆管反応を悪化させることなく、肝障害や線維化を強力に抑制します

A novel non-bile acid FXR agonist EDP-305 potently suppresses liver injury and fibrosis without worsening of ductular reaction.

• Ping An
• Guangyan Wei
• Pinzhu Huang
• Wenda Li
• Xiaolong Qi
• Yi Lin
• Kahini A Vaid
• Jun Wang
• Shucha Zhang
• Yang Li
• Yat Sun Or
• Li-Juan Jiang
• Yury V Popov

抄録

背景:

EDP-305は、新規で強力なファルネソイドX受容体（FXR）アゴニストであり、TGR5や他の核内受容体との交差反応性はない。本研究では、EDP-305の肝疾患モデルマウスにおける治療効果を、ファーストインクラスのFXRアゴニストであるオベチコール酸（OCA）と直接比較して報告する。

BACKGROUND: EDP-305 is a novel and potent farnesoid X receptor (FXR) agonist, with no/minimal cross-reactivity to TGR5 or other nuclear receptors. Herein we report therapeutic efficacy of EDP-305, in direct comparison with the first-in-class FXR agonist obeticholic acid (OCA), in mouse models of liver disease.

方法:

EDP-305（10および30mg/kg/日）またはOCA（30mg/kg/日）を、確立済みの胆道線維症（BALBc.Mdr2-/-、n=9-12/グループ）およびメチオニン/コリン欠乏食（MCD、n=7-12/グループ）によって誘導された脂肪肝炎のマウスモデルで試験した。胆道上皮に対する効果をin vivoおよびEpCAM+肝前駆細胞(HPC)の一次培養で評価した。

METHODS: EDP-305 (10 and 30 mg/kg/day) or OCA (30mg/kg/day) was tested in mouse models of pre-established biliary fibrosis (BALBc.Mdr2-/-, n = 9-12/group) and steatohepatitis induced by methionine/choline-deficient diet (MCD, n = 7-12/group). Effects on biliary epithelium were evaluated in vivo and in primary EpCAM + hepatic progenitor cell (HPC) cultures.

結果:

BALBc.Mdr2-/-モデルにおいて、EDP-305は未治療のコントロールと比較して、血清トランスアミナーゼを最大53％減少させ、門脈圧を低下させた。門脈周囲架橋線維化は両用量でEDP-305によって抑制され、高用量のEDP-305ではコラーゲン沈着が最大39％減少した。MCDを飼育したマウスでは、EDP-305の投与により、血清ALTがコントロールと比較して62％減少し、コラーゲン沈着が80％以上減少して、棘突起周囲の「チキンワイヤー」線維化が深く抑制されました。どちらのモデルにおいても、30mg/kgのOCAを投与した場合、血清トランスアミナーゼは30％まで減少したが、線維化は改善しなかった。線維化への影響が限定的であったのは、両疾患モデルにおいてOCAによる管路反応の悪化がコレスタシスに依存しないことによるものであった。

RESULTS: In a BALBc.Mdr2-/- model, EDP-305 reduced serum transaminases by up to 53% and decreased portal pressure, compared to untreated controls. Periportal bridging fibrosis was suppressed by EDP-305 at both doses, with up to a 39% decrease in collagen deposition in high-dose EDP-305. In MCD-fed mice, EDP-305 treatment reduced serum ALT by 62% compared to controls, and profoundly inhibited perisinusoidal 'chicken wire' fibrosis, with over 80% reduction in collagen deposition. In both models, treatment with 30mg/kg OCA reduced serum transaminases up to 30%, but did not improve fibrosis. The limited impact on fibrosis was mediated by cholestasis-independent worsening of ductular reaction by OCA in both disease models; OCA but not EDP-305 at therapeutic doses promoted ductular proliferation in healthy mice and favoured differentiation of primary HPC towards cholangiocyte lineage in vitro.

結論:

EDP-305は、マウスの胆道および代謝性肝疾患モデルにおいて、既に確立されている肝障害および肝線維化を強力に改善し、コランジアパチーや非アルコール性脂肪肝炎を含む線維化性肝疾患におけるEDP-305の臨床評価を支持するものであった。

CONCLUSIONS: EDP-305 potently improved pre-established liver injury and hepatic fibrosis in murine biliary and metabolic models of liver disease, supporting the clinical evaluation of EDP-305 in fibrotic liver diseases including cholangiopathies and non-alcoholic steatohepatitis.

© 2020 The Authors. Liver International published by John Wiley & Sons Ltd.