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腎移植患者と健常者のウイルス特異的記憶とde novoアロ特異的T細胞応答に対するベラタセプトの効果の違い
Differential effects of Belatacept on virus-specific memory versus de novo allo-specific T cell responses of kidney transplant recipients and healthy donors.
PMID: 32330566 DOI: 10.1016/j.trim.2020.101291.
抄録
Belatacept（Nulojix®）は、ナイーブT細胞上のCD28と抗原提示細胞上のB7.1/B7.2（CD80/86）との相互作用を阻害し、T細胞の低応答性とアレルギーを誘導することで、腎移植における免疫抑制剤として承認されています。B7.1/2分子に特異的なため、カルシニューリンやmTOR阻害剤などの他の免疫抑制剤に比べて副作用が少ない。Belataceptをベースとした免疫抑制下で腎移植を受けた患者では、シクロスポリン治療と比較して、移植後7年後の腎機能と移植片の生存率は同等であった。しかし、Belataceptを用いた新規の免疫抑制は、臨床試験において、特にEBV未接種の患者において、早期拒絶反応やウイルス（EBV）感染のリスクの増加と関連していた。現在、EBV感染症に対するワクチンは存在しないため、ワクチン戦略としてEBV由来のウイルス様粒子（EBV-VLP）が開発されている。ここでは、Belataceptの免疫抑制効果をカルシニューリンおよびmTOR阻害剤と比較し、ウイルス特異的T細胞に対するアロ対ウイルス特異的T細胞の免疫抑制効果と、EBV-VLPがin vitroでウイルス特異的T細胞応答を誘導する能力を検討した。腎臓のレシピエントと健康なドナーのPBMCを用いて、IFN-γ産生によって測定されるアロ特異的なde novo T細胞応答はベラセプトによって選択的に阻害されるが、ウイルス特異的なメモリーT細胞応答は阻害されないことを実証した。対照的に、カルシニューリン阻害薬はウイルス特異的メモリーCD8 T細胞のIFN-γ産生を完全に抑制した。これらの結果は、ベラセプトが新たにプライミングされたナイーブT細胞におけるCD28介在性コスティミュレーションを阻害するが、CD28介在性コスティミュレーションに依存しないメモリーT細胞応答を阻害しないという概念を実験的に確認したものである。さらに、EBV-VLPは腎臓のレシピエントと健康なドナーの両方において、IFN-γを媒介とするT細胞応答をin vitroで誘導することを示した。以上のことから、ベラセプトによる腎臓レシピエントの免疫抑制は、主にウイルス特異的なメモリーT細胞を免れたde novo特異的T細胞応答を抑制する可能性があることが明らかになった。さらに、EBV-VLPは、特にBelataceptをベースとした免疫抑制下でEBVの再活性化を防ぐために、免疫不全の腎移植患者へのワクチン接種のための新たな戦略となりうる。
Belatacept, Nulojix®, inhibits the interaction of CD28 on naïve T cells with B7.1/B7.2 (CD80/86) on antigen presenting cells, leading to T cell hyporesponsiveness and anergy and is approved as immunosuppressive drug in kidney transplantation. Due to its specificity for B7.1/2 molecules, side effects are reduced compared to other immunosuppressive drugs like calcineurin- and mTOR-inhibitors. Kidney transplant recipients under Belatacept-based immunosuppression presented with superior renal function and similar graft survival seven years after transplantation compared to cyclosporine treatment. However, de novo Belatacept-based immunosuppression was associated with increased risk of early rejections and viral (EBV) infections in clinical trials, especially in EBV-naïve patients. Since there is no vaccination against EBV infection available, EBV-derived virus like particles (EBV-VLPs) are currently developed as vaccine strategy. Here, we investigated the immunosuppressive effects of Belatacept compared to calcineurin- and mTOR inhibitors on allo- versus virus-specific T cells and the potency of EBV-VLPs to induce virus-specific T cell responses in vitro. Using PBMC of kidney recipients and healthy donors, we could demonstrate selective inhibition of allo-specific de novo T cell responses but not virus-specific memory T cell responses by Belatacept, as measured by IFN-γ production. In contrast, calcineurin inhibitors suppressed IFN-γ production of virus-specific memory CD8 T cells completely. These results experimentally confirm the concept that Belatacept blocks CD28-mediated costimulation in newly primed naïve T cells but does not interfere with memory T cell responses being already independent from CD28-mediated costimulation. Additionally, we could show that EBV-VLPs induce a significant though weak IFN-γ-mediated T cell response in vitro in both kidney recipients and healthy donors. In summary, we demonstrated that immunosuppression of kidney recipients by Belatacept may primarily suppress de novo allo-specific T cell responses sparing virus-specific memory T cells. Moreover, EBV-VLPs could represent a novel strategy for vaccination of immunocompromised renal transplant recipients to prevent EBV reactivation especially under Belatacept-based immunosuppression.
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