RSVはCDK9-BRD4クロマチンリモデリング複合体をリプログラムし、自然炎症を気道リモデリングに結びつける

RSV Reprograms the CDK9•BRD4 Chromatin Remodeling Complex to Couple Innate Inflammation to Airway Remodeling.

• Allan R Brasier

抄録

呼吸器合気ウイルス感染症は、世界中で季節性の上気道および下気道感染症の原因となっており、かなりの罹患率を引き起こしています。鼻咽頭へのウイルスの自己接種は、上皮の複製と下気道への遠位拡散をもたらす。ここでは、呼吸器合胞性ウイルス（RSV）は宿主の炎症反応に重要なセンチネル細胞を活性化し、上皮由来のサイトカインとインターフェロン（IFN）の発現をもたらし、その強度は疾患の重症度と関連している好中球減少症を引き起こす。RSVの複製が細胞内NFκBとIRFのシグナル伝達カスケードを活性化し、自然免疫応答（IIR）を制御していることを示す重要な知見を紹介します。最近の研究では、好中球性サイトカイン、Tヘルパー2（Th2）分極性サイトカイン、線維性サイトカインを誘導する細胞型である前駆細胞の発現が自然免疫応答（IIR）において中心的な役割を果たしていることが示唆されています。分子生物学的研究では、多能性クロマチンリモデリング複合体である陽性転写伸長因子-b (P-TEFb) と IIR 遺伝子の発現との関連が明らかにされている。サイクリン依存性キナーゼ（CDK）9の内在性キナーゼ活性とブロモドメイン含有タンパク質4（BRD4）の非定型ヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を介して、P-TEFbはIIR遺伝子の転写伸長を媒介している。CDK9-BRD4複合体は、自然応答によって動的に再構成され、TGFβ依存性の線維化遺伝子ネットワークを標的としていることが、偏りのないプロテオミクス研究によって示されている。CDK9-BRD4の慢性的な活性化は、上皮間葉系転移（EMT）を引き起こすクロマチンリモデリング線維性遺伝子ネットワークを媒介する。間葉系移行した上皮細胞はTGFβとIL6を発現し、これらはパラクリン的に機能して上皮下筋線維芽細胞の集団を拡大させる。これらの知見は、重症下気道感染症（LRTI）児の長期的な肺機能低下の原因となっている可能性があります。CDK9-BRD4コアクチベーターのクロマチンリモデリング特性の改変は、重症RSV LRTIの結果である感染後の気道リモデリングを減少させるメカニズムを提供する可能性がある。

Respiratory syncytial virus infection is responsible for seasonal upper and lower respiratory tract infections worldwide, causing substantial morbidity. Self-inoculation of the virus into the nasopharynx results in epithelial replication and distal spread into the lower respiratory tract. Here, respiratory syncytial virus (RSV) activates sentinel cells important in the host inflammatory response, resulting in epithelial-derived cytokine and interferon (IFN) expression resulting in neutrophilia, whose intensity is associated with disease severity. I will synthesize key findings describing how RSV replication activates intracellular NFκB and IRF signaling cascades controlling the innate immune response (IIR). Recent studies have implicated a central role for expressing progenitor cells in IIR, a cell type uniquely primed to induce neutrophilic-, T helper 2 (Th2)-polarizing-, and fibrogenic cytokines that play distinct roles in disease pathogenesis. Molecular studies have linked the positive transcriptional elongation factor-b (P-TEFb), a pleiotrophic chromatin remodeling complex in immediate-early IIR gene expression. Through intrinsic kinase activity of cyclin dependent kinase (CDK) 9 and atypical histone acetyl transferase activity of bromodomain containing protein 4 (BRD4), P-TEFb mediates transcriptional elongation of IIR genes. Unbiased proteomic studies show that the CDK9•BRD4 complex is dynamically reconfigured by the innate response and targets TGFβ-dependent fibrogenic gene networks. Chronic activation of CDK9•BRD4 mediates chromatin remodeling fibrogenic gene networks that cause epithelial mesenchymal transition (EMT). Mesenchymal transitioned epithelial cells elaborate TGFβ and IL6 that function in a paracrine manner to expand the population of subepithelial myofibroblasts. These findings may account for the long-term reduction in pulmonary function in children with severe lower respiratory tract infection (LRTI). Modifying chromatin remodeling properties of the CDK9•BRD4 coactivators may provide a mechanism for reducing post-infectious airway remodeling that are a consequence of severe RSV LRTIs.