妊娠の免疫学的検出。反芻動物における妊娠初期の全身免疫調節の証拠

Immunological detection of pregnancy: Evidence for systemic immune modulation during early pregnancy in ruminants.

• Troy L Ott

抄録

哺乳類の妊娠は、侵入してくる病原体を検出して排除するために高度に進化した免疫システムにユニークな課題を生み出します。半同遺伝子の胎児を妊娠させることによって生じる課題についての認識は、移植生物学の分野から発展し、雌の子牛が双子の雄の胎児と一緒に妊娠したときに生じる独特の自然なパラビオシスに関する研究から得られました。これらの妊娠は通常、フリーマーチンと呼ばれるインターセックスの女性を妊娠させることになり、男性と女性の生殖管の発達についての洞察を明らかにしました。しかし、これらの研究はまた、生殖生物学、移植生物学、自己免疫疾患への広範な意味合いを持つ免疫寛容性に関する重要な手がかりも明らかにしました。多くの研究では、胎児が母体の免疫の検出と排除を回避するメカニズムを特定することに焦点が当てられていました。その中には、胎盤と子宮内膜の栄養界面における胎児と母体との間の免疫相互作用を特徴づける研究も含まれていた。この免疫学的な回避は、循環プロゲステロンの高濃度の下でのみ発生します。プロゲステロンの要件を超えて、母体の免疫機能に対するコンセプサスシグナルの効果の理解に向けてかなりの進歩がありました。一つの共通のテーマは、家畜反芻動物を含むいくつかの哺乳類種で示されているように、妊娠がTヘルパー2免疫バイアスを誘導するということです。しかし、証拠の増加しているボディは、胎児が回避するだけでなく、子宮内および末梢組織の局所的な免疫応答を誘発することを示しています。これはおそらく、コンセプサスが母体の免疫系とのホルモンコミュニケーションの最初の一撃でユニークなインターフェロンを分泌する家畜反芻動物によって最も劇的に示されています。子宮内の自然免疫系の遺伝子の発現を調節するインターフェロンタウの役割は、広範囲に研究されてきました。さらに最近になって、これらの同じ遺伝子が末梢免疫細胞や全身の他の組織でも誘導されていることが明らかになった。インターフェロンタウとプロゲステロンに加えて、妊娠関連糖タンパク質とシャペロニン10（別名、妊娠初期因子）は、妊娠中に局所的にも全身的にも免疫機能を変化させることに関与しています。自然免疫の活性化が選択的な免疫抑制に対抗するために行われているのではないかと推測したくなるが、妊娠の成功における局所的および全身的な免疫活性化の重要性についての知識はまだ不完全である。この分野は、家畜種やヒトの不妊症を診断し、治療するためのより良いアプローチを開発するための肥沃な土地であることに変わりはありません。

Mammalian pregnancy creates unique challenges for immune systems highly evolved to detect and eliminate invading pathogens. Recognition of the challenges created by gestating a semi-allogeneic fetus evolved from the discipline of transplantation biology and were informed by studies on the unique natural parabiosis that occurs when female calves are gestated with twin male fetuses. These pregnancies typically result in an intersex female termed a freemartin, which revealed insights into development of the male and female reproductive tracts. However, they also uncovered important clues on immune tolerance with wide-ranging implications to reproductive biology, transplantation biology and autoimmune disease. Many studies focused on identifying mechanisms through which the fetus evades maternal immune detection and elimination. These included studies characterizing immune interactions between the fetus and mother at the nourishing interface of the placenta and uterine endometrium. This immunological forbearance only occurs under high concentrations of circulating progesterone. Beyond the requirement for progesterone, there has been considerable progress towards understanding the effects of conceptus signals on maternal immune function. One common theme is that pregnancy induces a T helper 2 immune bias as shown in several mammalian species, including domestic ruminants. However, a growing body of evidence shows that the fetus not only evades, but also provokes immune responses locally in the uterus and in peripheral tissues. This is perhaps most dramatically illustrated by domestic ruminants where the conceptus secretes a unique interferon in the opening salvo of hormonal communication with the maternal immune system. The role of interferon tau in regulating expression of genes of the innate immune system in the uterus has been extensively studied. More recently, it was determined that these same genes are also induced in peripheral immune cells and other tissues throughout the body. In addition to interferon tau and progesterone, pregnancy associate glycoproteins and chaperonin 10 (aka Early Pregnancy Factor) are implicated in altering immune function both locally and systemically during pregnancy. While it is tempting to speculate that this activation of innate immunity is designed to counteract selective immunosuppression, knowledge of the importance of local and systemic immune activation to the success of pregnancy remains incomplete. This area remains fertile ground for developing better approaches to diagnose and treat infertility in domestic farm species and humans alike.

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