miR-132はFragile X-Related Protein 1を介して単発ストレス後のラットのPTSD様行動を制御する

miR-132 Regulates PTSD-like Behaviors in Rats Following Single-Prolonged Stress Through Fragile X-Related Protein 1.

• Peng-Yin Nie
• Li-Li Ji
• Chang-Hai Fu
• Jun-Bo Peng
• Zhen-Yu Wang
• Lei Tong

抄録

フラジールX関連タンパク質1（FXR1）は、フラジールXファミリーのRNA結合タンパク質の一種であり、フラジールX症候群をはじめとする多くの神経疾患や神経精神疾患を制御しており、一部の精神疾患の新規治療標的として期待されています。しかし、トラウマやストレス因子に関連する精神疾患として一般的なPTSD（心的外傷後ストレス障害）において、FXR1がどのように変化し、どのように機能するのかは不明である。本研究では、PTSDの病態生理過程におけるFXR1の発現パターンを明らかにするとともに、その上流調節因子であるmiRNA-132（miR-132）を発見し、その変化の背景にある可能性のあるメカニズムをさらに検討しました。さらに、単一長期ストレスラットのPTSD様行動にmiR-132の沈黙が影響するかどうかを、野外試験、強制水泳試験、水迷路試験で検証した。最後に、PTSDと関連する重要な脳領域の一つである海馬におけるPSD95とシナプシンIの発現レベルを調べた。その結果、PTSDラットの海馬では、FXR1とFXR1の常染色体ホモログであるfragile X mental retardation protein (FMRP)の発現レベルが低下していたが、PSD95とシナプシンIの発現レベルは上昇しており、miR-132のダウンレギュレーションによってその発現レベルが逆転することが示された。以上の結果から、miR-132はFXR1とFMRPを調節することで、SPS後のラットのPTSD様行動を調節できることが明らかになった。

Fragile X-related protein 1 (FXR1) is a member of the fragile X family of RNA-binding proteins, which regulates a number of neurological and neuropsychiatric disorders such as fragile X syndrome, and is expected as a novel therapeutic target for some psychiatric diseases. However, it is unknown how FXR1 changes and functions in post-traumatic stress disorder (PTSD), a common mental disorder related to trauma and stressor. In this study, we characterized the expression pattern of FXR1 in the pathophysiological process of PTSD and further investigated the possible mechanism underlying these changes by finding an upstream regulator, namely miRNA-132 (miR-132). Furthermore, we verified whether miR-132 silence had an effect on the PTSD-like behaviors of single prolonged stress (SPS) rats through open field test, forced swimming test, and water maze test. At last, we examined the expression levels of PSD95 and synapsin I in the hippocampus, which was one of the key brain regions associated with PTSD. We showed that the levels of FXR1 and fragile X mental retardation protein (FMRP), an autosomal homolog of FXR1, were decreased in the hippocampus of PTSD rats, but the levels of PSD95 and synapsin I were increased, which could be reversed by downregulation of miR-132. The results revealed that miR-132 could modulate PTSD-like behaviors in rats following SPS through regulating FXR1 and FMRP.