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急性ビタミンB12補給は抗うつ反応を誘発し、Ntrk-2を変化させる
Acute vitamin B12 supplementation evokes antidepressant response and alters Ntrk-2.
PMID: 32335151 DOI: 10.1016/j.neuropharm.2020.108112.
抄録
うつ病は世界的に障害の原因の第一位である。危険因子に関する研究のほとんどはストレスに焦点を当てているが、食事因子もうつ病と強い関連がある。例えば、慢性的なビタミンB12の補給は、うつ病のリスクを減少させ、動物モデルでは初期の生活ストレスの抑うつ効果を逆転させるのに役立つ可能性がある。しかし、ビタミンB12の単回の急性投与で分子レベルまたは行動レベルでの抗うつ効果を誘発するのに十分かどうかはまだ不明である。我々は、薬理学的研究とNeuro2A細胞におけるCRISPR-dCas9エピゲノム編集に基づいて、ビタミンB12、遺伝子発現とBDNF受容体TRKBをコードする抗うつ関連遺伝子Ntrk-2のDNAメチル化との間のリンクのためのin vitroの証拠を提供します。C57Bl/6Jマウスを用いたストレス誘導プロトコールと行動検査およびその後の分子組織解析を組み合わせることで、ビタミンB12の抗うつ効果のin vivoでのエビデンスを確立した。葉酸ではなく、ビタミンB12の急性サプリメントは、選択的にDNAメチル化とNtrk-2遺伝子発現をin vitroで変化させたが、DNAメチル化とNtrk-2遺伝子発現はin vivoでは相関していない。重要なことに、1回の急性ビタミンB12注射は、抗うつ作用のテストで複数の行動指標を改善し、同時にin vivoでNtrk-2レベルに対する慢性および急性ストレスの影響を逆転させたが、因果関係は現段階では証明されていない。以上のことから、ビタミンB12の急性投与は、ストレスによるNtrk-2遺伝子発現への影響を逆転させ、マウスのうつ病様行動に関連する行動を改善する可能性があると考えられる。これらの知見は、抗うつ作用の新規モデルとしてのビタミンB12補給のさらなる検討を促すものである。
Depression is the leading cause of disability worldwide. Although most research into risk factors focuses on stress, dietary factors also have a strong link with depression. For instance, chronic vitamin B12-supplementation may reduce depression risk and helps to reverse the prodepressive effects of early life stress in animal models. However, it is still unclear whether a single acute dose of vitamin B12 is sufficient to induce antidepressant effects on molecular or behavioral levels. Based on pharmacological work and CRISPR-dCas9 epigenome editing in Neuro2A-cells we provide in vitro evidence for a link between vitamin B12, gene expression and DNA methylation of the antidepressant-associated gene Ntrk-2, which codes for the BDNF-receptor TRKB. Using stress-induction protocols in C57Bl/6 J mice combined with behavioral testing and subsequent molecular tissue analysis, we establish in vivo evidence for antidepressant effects of vitamin B12. Acute supplementation with vitamin B12, but not folic acid, selectively altered DNA methylation and gene expression of Ntrk-2 in vitro, albeit DNA methylation and Ntrk-2 gene expression do not correlate in vivo. Importantly, one acute vitamin B12 injection improved multiple behavioral measures in tests for antidepressant action and at the same time reversed the effects of chronic and acute stress on Ntrk-2 levels in vivo, however causality has not been proven at this stage. Taken together, acute vitamin B12 supplementation can reverse stress effects on Ntrk-2 gene expression and improve behaviors that are associated with depression-like behavior in mice. Our findings encourage further investigation of vitamin B12-supplementation as a novel model for antidepressant action.
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