肝線維化モデル動物におけるニンテダニブの効果

Effects of Nintedanib in an Animal Model of Liver Fibrosis.

• Lutz Wollin
• Dieudonnée Togbe
• Bernhard Ryffel

抄録

全身性硬化症は、肝臓や肺など複数の内臓に影響を及ぼす可能性があります。全身性硬化症に伴う間質性肺疾患の治療薬として承認されている抗線維剤であるニンテダニブは、肺以外にも活性がある可能性がある。本研究では、C57Bl/6マウス（8週齢、各群5名）を対象に、四塩化炭素（CCL）誘発（500mg/kg/日を週2回、3週間投与）モデルの肝炎症と線維化を3週間投与し、予防的および治療的ニンタニブ投与の効果を検討した。マウスにはニンテダニブ（30または60mg/kg/日）を21日間毎日投与した（予防的治療）、または7日目または14日目から投与した（治療的治療）。両用量の予防的ニンタニブ投与により、CCLによって誘発された肝臓のミエロペルオキシダーゼ（<0.01）、肝コラーゲン（<0.001）、インターロイキン（IL）-6（<0.01）の増加が有意に減少した。また、ニンテダニブは、30mg/kg/日および60mg/kg/日の両方において、それぞれ肝壊死（<0.01および<0.05）、炎症（<0.001および<0.05）、線維化（<0.001および<0.05）およびIL-1（<0.05および<0.001）を有意に減少させた。30および60mg/kg/日のニンテダニブによる治療的処置は、7日目（<0.05および<0.001）および14日目（<0.01および<0.05）から、それぞれCCL誘発性血清アラニンアミノトランスフェラーゼを有意に減少させた。メタロプロテアーゼ-1の組織阻害剤の増加は、ニンテダニブ60mg/kg/日では7日目からのみ有意に減少し（<0.001）、ニンテダニブは投与量や治療開始にかかわらずIL-6およびIL-1レベルの上昇を完全に遮断した（<0.05-<0.001）。本試験の予防的治療スケジュールと治療スケジュールのいずれにおいても、ニンテダニブによる治療はCCL誘発性の病態を減衰させ、肝障害、炎症、線維化を減少させることに有益であり、ニンテダニブが肺以外の場所でも抗線維化作用と抗炎症作用を有することが実証された。

Systemic sclerosis can affect multiple internal organs, including the liver and lungs. Nintedanib, an antifibrotic approved for treatment of interstitial lung disease associated with systemic sclerosis, may have activity outside of the lungs. This study explored the effect of preventive and therapeutic nintedanib treatment in a 3-week carbon tetrachloride (CCL)-induced (500 mg/kg/day twice weekly for 3 weeks) model of hepatic inflammation and fibrosis in C57Bl/6 mice (aged 8 weeks, = 5 per group). Mice also received nintedanib (30 or 60 mg/kg/day) either each day for 21 days (preventive treatment) or from day 7 or day 14 (therapeutic treatment). Preventive nintedanib treatment at both doses significantly reduced CCL-induced increases in myeloperoxidase ( < 0.01), hepatic collagen ( < 0.001), and interleukin (IL)-6 ( < 0.01) in the liver. Nintedanib also significantly reduced hepatic necrosis ( < 0.01 and < 0.05), inflammation ( < 0.001 and < 0.05), fibrosis ( < 0.001 and < 0.05) and IL-1 ( < 0.05 and < 0.001) at both 30 and 60 mg/kg/day, respectively. Therapeutic treatment with nintedanib at 30 and 60 mg/kg/day significantly reduced CCL-induced serum alanine aminotransferase from day 7 ( < 0.05 and < 0.001) and day 14 ( < 0.01 and < 0.05), respectively. Increases in tissue inhibitor of metalloproteinase-1 were significantly reduced by nintedanib at 60 mg/kg/day from day 7 only ( < 0.001), and nintedanib completely blocked elevation of IL-6 and IL-1 levels regardless of dose or start of treatment ( < 0.05- < 0.001). In both the preventive and therapeutic treatment schedules of the study, nintedanib treatment was beneficial in attenuating CCL-induced pathology and reducing hepatic injury, inflammation, and fibrosis, demonstrating that nintedanib has antifibrotic and anti-inflammatory activity outside of the lungs.

Copyright © 2020 Lutz Wollin et al.