雌雄マウスにおけるNaホメオスタシスと血圧コントロールへの腎BMAL1の寄与の違い

Differences in renal BMAL1 contribution to Na homeostasis and blood pressure control in male and female mice.

• G Ryan Crislip
• Lauren G Douma
• Sarah H Masten
• Kit-Yan Cheng
• I Jeanette Lynch
• Jermaine G Johnston
• Dominique Barral
• Krystal B Glasford
• Meaghan R Holzworth
• Jill W Verlander
• Charles S Wingo
• Michelle L Gumz

抄録

腎の概日時計は、腎臓の機能に大きな影響を与えている。アリール炭化水素受容体核内トランスロケーター様タンパク質1[ARNTL；脳・筋肉ARNT様1（BMAL1）としても知られている]は、すべての遺伝子のほぼ半分の発現を調節するコアクロックタンパク質であり、転写因子でもある。腎特異的カドヘリンBMAL1ノックアウトマウス（KS-BMAL1 KO）の雄雌を用いて、腎遠位セグメントBMAL1の血圧制御および溶質処理における役割を調べた。このマウスモデルでは、溶質・体液調節の最終的な場所である太い上行肢、遠位凸状尿細管、収集管細胞にBMAL1が発現していないことを確認した。雄のKS-BMAL1 KOマウスは、対照マウスと比較して基礎収縮期血圧が有意に低かったが、血圧の概日リズムは変化しなかった［対照マウス雄：127±0.7 mmHg（＝4） vs KS-BMAL KOマウス雄：119±2.3 mmHg（＝5）、＜0.05］。一方、雌マウスでは、基礎収縮期血圧に遺伝子型差は認められなかった［雌コントロールマウス：120±1.6 mmHg（＝5）対雌KS-BMAL1 KOマウス：119±1.5 mmHg（＝7）、＝0.4］。また、雄のKS-BMAL1 KOマウスは、対照マウスに比べて、K制限食に応答してNa保持量が減少した（5日間の処置後に15％減少した）。しかし、雌マウスでは、K制限食後のNaの取り扱いに遺伝子型の違いは見られなかった。さらに、雌マウスは雄マウスに比べてK制限食に対するNaの再吸収量が少ないという性特異的な反応を示す証拠が得られた。これらのことから、遠位ネフロンと集水管に存在するBMAL1は、性に特異的に血圧調節とNaの処理に寄与していることが示唆された。

The renal circadian clock has a major influence on the function of the kidney. Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like protein 1 [ARNTL; also known as brain and muscle ARNT-like 1 (BMAL1)] is a core clock protein and transcription factor that regulates the expression of nearly half of all genes. Using male and female kidney-specific cadherin BMAL1 knockout (KS-BMAL1 KO) mice, we examined the role of renal distal segment BMAL1 in blood pressure control and solute handling. We confirmed that this mouse model does not express BMAL1 in thick ascending limb, distal convoluted tubule, and collecting duct cells, which are the final locations for solute and fluid regulation. Male KS-BMAL1 KO mice displayed a substantially lower basal systolic blood pressure compared with littermate control mice, yet their circadian rhythm in pressure remained unchanged [male control mice: 127 ± 0.7 mmHg ( = 4) vs. male KS-BMAL KO mice: 119 ± 2.3 mmHg ( = 5), < 0.05]. Female mice, however, did not display a genotype difference in basal systolic blood pressure [female control mice: 120 ± 1.6 mmHg ( = 5) vs. female KS-BMAL1 KO mice: 119 ± 1.5 mmHg ( = 7), = 0.4]. In addition, male KS-BMAL1 KO mice had less Na retention compared with control mice in response to a K-restricted diet (15% less following 5 days of treatment). However, there was no genotype difference in Na handling after a K-restricted diet in female mice. Furthermore, there was evidence indicating a sex-specific response to K restriction where female mice reabsorbed less Na in response to this dietary challenge compared with male mice. We propose that BMAL1 in the distal nephron and collecting duct contributes to blood pressure regulation and Na handling in a sex-specific manner.