マウスのデッドエンド1は、Nanos2およびNanos3と作用して精巣奇形腫の発生を制御する

Mouse dead end1 acts with Nanos2 and Nanos3 to regulate testicular teratoma incidence.

• Atsuki Imai
• Yoshihiko Hagiwara
• Yuki Niimi
• Toshinobu Tokumoto
• Yumiko Saga
• Atsushi Suzuki

抄録

マウス胚性精巣の原始生殖細胞（PGC）に由来する自然発生性精巣奇形腫（STT）は、129家系の近交系統で優勢に発生する。Ter（自然突然変異）は、Dead end1（Dnd1）の早期停止コドンを発生させる一塩基多型であり、129家系遺伝的背景におけるSTTの発生率を増加させる。我々は以前、DND1がNANOS2またはNANOS3と相互作用し、これらの複合体が男性胚性生殖細胞および成体精巣において重要な役割を果たしていることを発見した。しかし、(a)DND1がNANOS2やNANOS3と相互作用して奇形腫の発生を調節しているのか、(b)Terが単にDND1の欠損を引き起こすのか、あるいは短い変異体DND1タンパク質を産生するのかは不明である。今回、従来型のDnd1ノックアウトマウス系統を新たに樹立したところ、これらのマウスは精子形成、卵形成、奇形腫発生率においてTer変異マウスと同様の表現型を示したが、精子形成にはわずかな差があることがわかった。また、Dnd1+/Ter胚のDND1量は野生型胚の半分に減少したが、短い変異体DND1の発現は検出されなかった。また、Dnd1とNanos2またはNanos3の二重変異体は、STTの発生率の相乗的な増加を示した。これらのデータは、Ter が Dnd1 の損失を引き起こし、STT 発生率の増加につながるという考えを支持するものであり、DND1 は NANOS2 および NANOS3 と協働して、129 遺伝的背景の PGC からの催奇形腫の発生を制御していると考えられます。このように、我々の結果は、STTの発生におけるDnd1の役割を明らかにし、その発症機序についての新たな知見を提供するものである。

Spontaneous testicular teratomas (STTs) derived from primordial germ cells (PGCs) in the mouse embryonic testes predominantly develop in the 129 family inbred strain. Ter (spontaneous mutation) is a single nucleotide polymorphism that generates a premature stop codon of Dead end1 (Dnd1) and increases the incidence of STTs in the 129 genetic background. We previously found that DND1 interacts with NANOS2 or NANOS3 and that these complexes play a vital role in male embryonic germ cells and adult spermatogonia. However, the following are unclear: (a) whether DND1 works with NANOS2 or NANOS3 to regulate teratoma incidence, and (b) whether Ter simply causes Dnd1 loss or produces a short mutant DND1 protein. In the current study, we newly established a conventional Dnd1-knockout mouse line and found that these mice showed phenotypes similar to those of Ter mutant mice in spermatogenesis, oogenesis, and teratoma incidence, with a slight difference in spermiogenesis. In addition, we found that the amount of DND1 in Dnd1+/Ter embryos decreased to half of that in wild-type embryos, while the expression of the short mutant DND1 was not detected. We also found that double mutants for Dnd1 and Nanos2 or Nanos3 showed synergistic increase in the incidence of STTs. These data support the idea that Ter causes Dnd1 loss, leading to an increase in STT incidence, and that DND1 acts with NANOS2 and NANOS3 to regulate the development of teratoma from PGCs in the 129 genetic background. Thus, our results clarify the role of Dnd1 in the development of STTs and provide a novel insight into its pathogenic mechanism.