ゼブラフィッシュ幼生の心前浮腫形成における2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ-p-ジオキシンの主要標的は血管である

Blood vessels are primary targets for 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin in pre-cardiac edema formation in larval zebrafish.

• Daisuke Nijoukubo
• Hikaru Adachi
• Takio Kitazawa
• Hiroki Teraoka

抄録

2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ-p-ジオキシン（TCDD）はゼブラフィッシュ胚（胚・幼虫）の心臓の発育と機能に悪影響を及ぼす。我々はこれまでに、TCDDが心嚢水腫を誘発するずっと前にゼブラフィッシュ胚の中脳静脈の血流を減少させることを報告してきた。本研究では、TCDDによる初期浮腫（心嚢前浮腫）、推論心拍出量の減少、背側大動脈と心尖静脈の血流減少を比較した。同一群の eleutheroembryos において，TCDD (1.0ppb) は受精後 42～54h (hpf) までの同程度の時間経過で心前浮腫と中心幹領域の心尖静脈の循環不全を引き起こしたが，同一濃度の TCDD は中心幹領域の大動脈循環や心拍出量には有意な影響を与えなかった．受精後55 hpfにおける心前浮腫のTCDD濃度（0-2.0ppb）への依存性は、TCDD濃度に対する枢静脈血流の依存性とよく相関していた。また、アリル炭化水素受容体核トランスロケーター-1（ARNT1）のノックダウンや抗酸化物質であるアスコルビン酸の投与など、TCDD誘発前の心水腫を顕著に抑制するいくつかの治療法は、2.0ppbのTCDDによる55 hpf時の心拍出量の低下を有意には抑制しなかった。また、TCDDはウシ血清アルブミンを血管内に注入したエバンスブルーの出血と外への滲出を引き起こし、TCDDによって誘導された血清タンパク質に対する内皮透過性の上昇が示唆された。この結果は、幼生ゼブラフィッシュの浮腫形成において血管がTCDDの主要な標的であることを示唆している。

2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) has adverse effects on the development and function of the heart in zebrafish eleutheroembryos (embryos and larvae). We previously reported that TCDD reduced blood flow in the mesencephalic vein of zebrafish eleutheroembryos long before inducing pericardial edema. In the present study, we compared early edema (pre-cardiac edema), reduction of deduced cardiac output and reduction of blood flow in the dorsal aorta and cardinal vein caused by TCDD. In the same group of eleutheroembryos, TCDD (1.0 ppb) caused pre-cardiac edema and circulation failure at the cardinal vein in the central trunk region with the similar time courses from 42 to 54 h post fertilization (hpf), while the same concentration of TCDD did not significantly affect aortic circulation in the central trunk region or cardiac output. The dependence of pre-cardiac edema on TCDD concentration (0-2.0 ppb) at 55 hpf correlated well with the dependence of blood flow through the cardinal vein on TCDD concentration. Several treatments that markedly inhibited TCDD-induced pre-cardiac edema such as knockdown of aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-1 (ARNT1) and treatment with ascorbic acid, an antioxidant, did not significantly prevent the reduction of cardiac output at 55 hpf caused by 2.0 ppb TCDD. TCDD caused hemorrhage and extravasation of Evans blue that was intravascularly injected with bovine serum albumin, suggesting an increase in endothelium permeability to serum protein induced by TCDD. The results suggest that the blood vessels are primary targets of TCDD in edema formation in larval zebrafish.

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