危険感知をエンコードする手段としてのFPR1における偏ったアゴニストの探索

Exploring Biased Agonism at FPR1 as a Means to Encode Danger Sensing.

• Jieny Gröper
• Gabriele M König
• Evi Kostenis
• Volker Gerke
• Carsten A Raabe
• Ursula Rescher

抄録

シグナル伝達におけるリガンドベースの選択性（偏ったシグナル伝達）は、G タンパク質共役型受容体（GPCR）研究の新たな分野であり、標的化された活性化プロファイルを持つ薬剤の開発を可能にする可能性があります。ヒトフォルミルペプチド受容体1（FPR1）は、組織破壊時に細菌またはミトコンドリアに由来するN-ホルミル化ペプチドの出現によって特徴づけられる潜在的に危険な状態を検出するGPCRであるが、受容体はまた、様々なソースからのいくつかの非ホルミル化アゴニストにも応答する。我々は、FPRシグナルの追加層が偏ったアゴニストによってコード化されており、それによって脅威の発生源の識別が可能になっているのではないかと仮説を立てた。我々は、3つの典型的なGPCRシグナル伝達経路、すなわち、cAMP形成の阻害、受容体の内部化、およびERK活性化にわたって、FPR1アゴニスト誘発応答の比較分析に頼って、いくつかの細菌やミトコンドリア由来のリガンドによって誘発された細胞応答を分析した。また、抗炎症性のAnnexinA1ペプチドAc2-26と2つの合成リガンド、W-ペプチドと低分子のFPRA14も含めた。内因性アゴニストと比較して、細菌性アゴニストは有意に高い効力と有効性を示した。選択的経路活性化は観察されなかったが、両群とも同様にcAMP形成の阻害に偏っていた。FPR1シグナル伝達における一般的なアゴニストの偏りは、プロ炎症性危険シグナル伝達のためのソースに依存しない経路選択性を示唆している。

Ligand-based selectivity in signal transduction (biased signaling) is an emerging field of G protein-coupled receptor (GPCR) research and might allow the development of drugs with targeted activation profiles. Human formyl peptide receptor 1 (FPR1) is a GPCR that detects potentially hazardous states characterized by the appearance of N-formylated peptides that originate from either bacteria or mitochondria during tissue destruction; however, the receptor also responds to several non-formylated agonists from various sources. We hypothesized that an additional layer of FPR signaling is encoded by biased agonism, thus allowing the discrimination of the source of threat. We resorted to the comparative analysis of FPR1 agonist-evoked responses across three prototypical GPCR signaling pathways, i.e., the inhibition of cAMP formation, receptor internalization, and ERK activation, and analyzed cellular responses elicited by several bacteria- and mitochondria-derived ligands. We also included the anti-inflammatory annexinA1 peptide Ac2-26 and two synthetic ligands, the W-peptide and the small molecule FPRA14. Compared to the endogenous agonists, the bacterial agonists displayed significantly higher potencies and efficacies. Selective pathway activation was not observed, as both groups were similarly biased towards the inhibition of cAMP formation. The general agonist bias in FPR1 signaling suggests a source-independent pathway selectivity for transmission of pro-inflammatory danger signaling.