アルツハイマー病モデルマウスにおいて、アグマチンはうつ病様行動の発現と海馬神経炎症を改善することが示された。

Agmatine ameliorates manifestation of depression-like behavior and hippocampal neuroinflammation in mouse model of Alzheimer's disease.

• Nandkishor Kotagale
• Rupali Deshmukh
• Madhura Dixit
• Rajshree Fating
• Milind Umekar
• Brijesh Taksande

抄録

うつ病や気分障害は、アルツハイマー病（AD）の神経精神疾患の中で非常に有病率の高い病態であることが、広範な臨床研究や実験研究によって明らかにされています。しかし、その神経化学的基盤は明確には解明されていない。そのため、うつ病と気分障害の共存に関わる神経機構を理解することは、アルツハイマー病の新たな薬理学的治療法を探る上で重要であると考えられています。本研究では、マウスを用いた強制水泳試験（FST）を用いて、βアミロイド（Aβ）ペプチド誘発性うつ病におけるアグマチニン系の役割を検討した。その結果、Aβペプチドの投与28日後には、対照動物と比較して、FSTでの不動時間の増加、IL-6やTNF-αなどの炎症性サイトカインの発現量の増加などにより、マウスに抑うつ様行動が認められた。Aβペプチド誘発性抑うつおよび神経炎症マーカーは、アグマチン-、モキソニジン、2-BFIおよびl-アルギニンを1日1回投与することにより、プロトコールの8～27日目に有意に抑制された。マウスのＡβペプチド中のアグマチンの抗うつ様作用は、イミダゾリン受容体Ｉアゴニスト、モキソニジンおよびイミダゾリン受容体Ｉアゴニスト２-ＢＦＩによって、その亜有効量で増強された。一方、イミダゾリン受容体I型アンタゴニストであるエファロキサン、イミダゾリン受容体I型アンタゴニストであるイダゾキサンでは完全に遮断された。また、βアミロイドを注射したマウスの脳サンプルでは、対照動物と比較してアグマチン濃度が有意に低下した。以上のことから、本研究は、マウスのβアミロイドによる抑うつ様行動には、内因性のアグマチニン系とイミダゾリン受容体系が重要であることを示唆している。これらのデータは、アグマチンがADに関連したうつ病やその併存疾患の治療標的となる可能性を示唆しています。

Extensive clinical and experimental studies established that depression and mood disorders are highly prevalent neuropsychiatric conditions in Alzheimer's disease (AD). However, its neurochemical basis is not clearly understood. Thus, understanding the neural mechanisms involved in mediating the co-morbidity of depression and AD may be crucial in exploring new pharmacological treatments for this condition. The present study investigated the role of the agmatinergic system in β-amyloid (Aβ) peptide-induced depression using forced swim test (FST) in mice. Following the 28th days of its administration, Aβ peptide produced depression-like behavior in mice as evidenced by increased immobility time in FST and increased expression of pro-inflammatory cytokines like IL-6 and TNF-α compared to the control animals. The Aβ peptide-induced depression and neuroinflammatory markers were significantly inhibited by agmatine -, moxonidine, 2-BFI and l-arginine by once-daily administration during day 8-27 of the protocol. The antidepressant-like effect of agmatine in Aβ peptide in mice was potentiated by imidazoline receptor I agonist, moxonidine and imidazoline receptor I agonist 2-BFI at their sub-effective doses. On the other hand, it was completely blocked by imidazoline receptor I antagonist, efaroxan and imidazoline receptor I antagonist, idazoxan Also, agmatine levels were significantly reduced in brain samples of β-amyloid injected mice as compared to the control animals. In conclusion, the present study suggests the importance of endogenous agmatinergic system and imidazoline receptors system in β-amyloid induced a depressive-like behavior in mice. The data projects agmatine as a potential therapeutic target for the AD-associated depression and comorbidities.

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