鍼灸治療は、mTORC1-ULK1-FUNDC1経路を介したマイトファジーを阻害することで、心筋虚血・再灌流傷害を抑制することが示唆された

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Biomed. Pharmacother..2020 Jul;127:110148. S0753-3322(20)30340-1. doi: 10.1016/j.biopha.2020.110148.Epub 2020-04-25.

鍼灸治療は、mTORC1-ULK1-FUNDC1経路を介したマイトファジーを阻害することで、心筋虚血・再灌流傷害を抑制することが示唆された

Electroacupuncture preconditioning attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury by inhibiting mitophagy mediated by the mTORC1-ULK1-FUNDC1 pathway.

Yan Xiao
Wanying Chen
Zehao Zhong
Liang Ding
Hua Bai
Hao Chen
Hongru Zhang
Yihuang Gu
Shengfeng Lu

PMID: 32344255 DOI: 10.1016/j.biopha.2020.110148.

抄録

心筋虚血・再灌流（I/R）は心筋梗塞に対する再灌流療法の重要な合併症であり，トリメタジジンはミトコンドリア機能を調節することで虚血性心筋症の治療に用いられている。さらに、電気鍼治療は、in vivoのげっ歯類モデルおよび心臓弁置換術を受けた患者において、心保護効果があることが実証されている。しかし、そのメカニズムは十分に解明されていない。ミトファジーは、mTORC1-ULK1-FUNDC1（mTOR complex 1-unc-51-like autophagy-activating kinase 1-FUN14 domain-containing 1）経路を介して、ミトコンドリア量と細胞生存率を効果的に調節し、心筋虚血/再灌流傷害（MIRI）の発症を抑制することが可能であると考えられる。本研究では、EA前処理がマイトファジーを介してMIRIを改善するという仮説を立てた。この仮説を検証するために、mTOR阻害剤であるラパマイシンを用いた。その結果、EA前処理はMIRIラットにおいて、梗塞サイズとリスクサイズを減少させ、心室性不整脈スコアと血清クレアチンキナーゼ-心筋バンドアイソザイム（CK-MB）、乳酸脱水素酵素（LDH）、心筋トロポニンT（cTnT）を減少させることが示された。また、MIRI誘発のアポトーシスやマイトファジーを抑制し、それに伴いmTORC1レベルが上昇し、ULK1とFUNDC1レベルが低下した。しかし、ラパマイシンはMIRIを悪化させ、アデノシン三リン酸（ATP）産生を減少させ、梗塞サイズの縮小を阻害した。結論として、電気穿刺前処理はmTORC1-ULK1-FUNDC1経路を介したマイトファジーを阻害することで、心筋をI/R傷害から保護することが示された。

Myocardial ischemia/reperfusion (I/R) is an important complication of reperfusion therapy for myocardial infarction, and trimetazidine is used successfully for treatment of ischemic cardiomyopathy by regulating mitochondrial function. Moreover, electroacupuncture (EA) preconditioning was demonstrated to be cardioprotective in both in vivo rodent models and in patients undergoing heart valve replacement surgery. However, the mechanisms have not been well elucidated. Mitophagy, mediated by the mTORC1-ULK1-FUNDC1 (mTOR complex 1-unc-51-like autophagy-activating kinase 1-FUN14 domain-containing 1) pathway, can regulate mitochondrial mass and cell survival effectively to restrain the development of myocardial ischemia/reperfusion injury (MIRI). In this study, we hypothesized that EA preconditioning ameliorated MIRI via mitophagy. To test this, rapamycin, an mTOR inhibitor, was used. The results showed that EA preconditioning could reduce the infarct size and risk size, and decrease the ventricular arrhythmia score and serum creatine kinase-myocardial band isoenzyme (CK-MB), lactate dehydrogenase (LDH), and cardiac troponin T (cTnT) in MIRI rats. Moreover, it also attenuated MIRI-induced apoptosis and mitophagy accompanied by elevated mTORC1 level and decreased ULK1 and FUNDC1 levels. However, these effects of EA preconditioning were blocked by rapamycin, which aggravated MIRI, reduced adenosine triphosphate (ATP) production, and antagonized infarct size reduction. In conclusion, our results indicated that EA preconditioning protected the myocardium against I/R injury by inhibiting mitophagy mediated by the mTORC1-ULK1-FUNDC1 pathway.