ORCA/LRWD1はヘテロクロマチン組織を制御することでALTテロメアにおける相同組換えを制御している

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iScience.2020 May;23(5):101038. S2589-0042(20)30222-4. doi: 10.1016/j.isci.2020.101038.Epub 2020-04-18.

ORCA/LRWD1はヘテロクロマチン組織を制御することでALTテロメアにおける相同組換えを制御している

ORCA/LRWD1 Regulates Homologous Recombination at ALT-Telomeres by Modulating Heterochromatin Organization.

Rosaline Y C Hsu
Yo-Chuen Lin
Christophe Redon
Qinyu Sun
Deepak K Singh
Yating Wang
Vasudha Aggarwal
Jaba Mitra
Abhijith Matur
Branden Moriarity
Taekjip Ha
Mirit I Aladjem
Kannanganattu V Prasanth
Supriya G Prasanth

PMID: 32344376 PMCID: PMC7186530. DOI: 10.1016/j.isci.2020.101038.

抄録

テロメアは、テロメラーゼによって、またはがん細胞のサブセットにおいて、相同組換え（HR）に基づくメカニズム、Alternative Lengthening of Telomeres（ALT）によって維持されている。ALT細胞におけるテロメアホメオスタシスを制御するメカニズムは不明のままである。我々は、複製開始タンパク質であるOrigin Recognition Complex-Associated（ORCA/LRWD1）がALTのテロメアに局在することで、テロメアの長さを調節していることを報告している。ORCAのALTテロメアへの局在化は、SUMOylated shelterin成分との相互作用によって促進されます。ALT陽性細胞でORCAが欠損すると、RPAとRAD51という2つのHRメディエーターのレベルが上昇し、ALT関連の前骨髄球性白血病体形成とテロメア姉妹染色体交換が増加することが観察されました。ORCAはRPAに結合し、RPAとテロメアとの関連を調節する。最後に、ORCAの欠損は、テロメアを含む全体的なクロマチンの縮合を引き起こす。これらの結果から、ORCAはRPAのssDNAへの結合を調節し、クロマチン圧縮を誘導することで、HRの阻害剤として作用することが明らかになった。

Telomeres are maintained by telomerase or in a subset of cancer cells by a homologous recombination (HR)-based mechanism, Alternative Lengthening of Telomeres (ALT). The mechanisms regulating telomere-homeostasis in ALT cells remain unclear. We report that a replication initiator protein, Origin Recognition Complex-Associated (ORCA/LRWD1), by localizing at the ALT-telomeres, modulates HR activity. ORCA's localization to the ALT-telomeres is facilitated by its interaction to SUMOylated shelterin components. The loss of ORCA in ALT-positive cells elevates the levels of two mediators of HR, RPA and RAD51, and consistent with this, we observe increased ALT-associated promyelocytic leukemia body formation and telomere sister chromatid exchange. ORCA binds to RPA and modulates the association of RPA to telomeres. Finally, the loss of ORCA causes global chromatin decondensation, including at the telomeres. Our results demonstrate that ORCA acts as an inhibitor of HR by modulating RPA binding to ssDNA and inducing chromatin compaction.