子宮内膜と胎盤におけるエンドカンナビノイド系の基本的な役割：子宮・妊娠障害の病態生理学的側面における意味合い

The fundamental role of the endocannabinoid system in endometrium and placenta: implications in pathophysiological aspects of uterine and pregnancy disorders.

• J Maia
• B M Fonseca
• N Teixeira
• G Correia-da-Silva

抄録

背景:

エンドカンナビノイド系（ＥＣＳ）は、カンナビノイド受容体ＣＢ１およびＣＢ２、主要なエンドカンナビノイドであるアナンドアミド（ＡＥＡ）および２-アラキドノイルグリセロール（２-ＡＧ）、およびそれらの代謝酵素であるＮ-アシルホスファチジルエタノールアミン特異的ホスホリパーゼＤ、脂肪酸アミドヒドロラーゼ、ジアシルグリセロールリパーゼおよびモノアシルグリセロールリパーゼから構成されている。このシステムは、本質的な生理学的プロセスの調節に関与している。近年、生殖系におけるその役割は、配偶子形成、脱分化、着床、胎盤形成などのイベントにおける主要な役割を考えると、非常に重要になってきています。

BACKGROUND: The endocannabinoid system (ECS) consists of the cannabinoid receptors CB1 and CB2, the main endocannabinoids anandamide (AEA) and 2-arachidonoylglycerol (2-AG) and their metabolic enzymes N-acylphosphatidylethanolamine-specific phospholipase D, fatty acid amide hydrolase, diacylglycerol lipase and monoacylglycerol lipase. This system is involved in the modulation of essential physiological processes. Its role in the reproductive system has become significantly important in recent years, given its major role in events such as gametogenesis, decidualisation, implantation and placentation.

目的と意義:

本論文では、文献をレビューし、生殖におけるECS要素の役割と、生殖障害の診断のための早期マーカーとして、あるいは治療のための薬理学的標的としての可能性についてまとめた。

OBJECTIVE AND RATIONALE: In this paper, we review the literature and summarize the role of the ECS elements in reproduction and their potential as early markers for diagnosis of reproductive disorders or as pharmacological targets for treatment.

検索方法:

1964年から2019年6月までに発表された原著研究およびレビュー論文を、PubMed、MEDLINE、Web of Scienceで以下の検索語を用いて検索し、関連性、信頼性、質の観点から選定した。エンドカンナビノイド系と子宮内膜症；エンドカンナビノイド系と子宮外妊娠；エンドカンナビノイド系と流産；エンドカンナビノイド系と子癇前症；エンドカンナビノイド系と子宮内膜癌；エンドカンナビノイド系と生殖；エンドカンナビノイド、子宮内膜、胎盤；N-アシルエタノールアミン；アナンダミド；2-アラキドノイルグリセロール；およびカンナビノイド。

SEARCH METHODS: Original research and review papers published from 1964 to June 2019 were selected in terms of relevance, reliability and quality by searching PubMed, MEDLINE and Web of Science, using the following search terms: endocannabinoid system and endometriosis; endocannabinoid system and ectopic pregnancy; endocannabinoid system and miscarriage; endocannabinoid system and pre-eclampsia; endocannabinoid system and endometrial cancer; endocannabinoid system and reproduction; endocannabinoid, endometrium; placenta; N-acylethanolamines; anandamide; 2-arachidonoylglycerol; and cannabinoids.

アウトカム:

本レビューでは、子宮内膜症、子宮外妊娠、流産、子癇前症、子宮内膜癌におけるECSの変化に関する関連情報を示している。我々は、in vitroおよびin vivoでの研究と臨床観察から、子宮内膜および胎盤の生理学と病態生理における内因性カンナビノイドの重要性を強調している。内因性カンナビノイドの中で最も研究されているのはAEAである。AEAのレベルは、子宮内膜症や流産の患者の血漿、子宮外妊娠の女性の卵管、子宮内膜癌の子宮内膜生検で増加した。カンナビノイド受容体CB1の発現パターンの変化は、子宮内膜症の子宮内膜生検、子宮外妊娠および子宮外妊娠前胎盤患者の卵管および落葉でも観察された。さらに、CB2発現の変化は、子宮内膜癌との関連が報告されている。一般的に、CB2を介したカンナビノイドシグナル伝達や、他の主要なエンドカンナビノイドである2-AGやその代謝酵素の生物学的活性に関する研究は乏しく、その必要性は非常に高い。

OUTCOMES: This review demonstrates relevant information concerning ECS alterations in endometriosis, ectopic pregnancy, miscarriage, pre-eclampsia and endometrial cancer. We highlight the importance of the endocannabinoids in endometrial and placental physiology and pathophysiology, from studies in vitro and in vivo and in clinical observations. The most studied of the endogenous cannabinoids is AEA. The levels of AEA were increased in plasma of patients with endometriosis and miscarriage, as well as in the fallopian tube of women with ectopic pregnancy and in endometrial biopsies of endometrial cancer. Changes in the pattern of expression of the cannabinoid receptor CB1 were also observed in endometrial biopsies of endometriosis, fallopian tube and decidua of patients with ectopic pregnancy and pre-eclamptic placenta. Moreover, alterations in CB2 expression have been reported in association with endometrial cancer. In general, studies on the cannabinoid signalling through CB2 and on the biological activities of the other major endocannabinoid, namely 2-AG, as well as its metabolic enzymes are scarce and avidly required.

広い意味での応用:

記載されている子宮内膜および胎盤の病態に関与する病態生理学的機序はいまだに不明であり、早期診断の手段を欠いている。現在のエビデンスに基づいて、ECSの変化は組織レベルで実証されているが、AEAの形質的変化を特定の子宮内膜および胎盤疾患と関連付けることは困難である。したがって、AEAレベルの変化を2-AGおよび/または他のエンドカンナビノイド様分子と組み合わせることで、より正確で早期の診断が可能になるかもしれない。さらに、患者はECSとエンドカンナビノイドシグナルを標的とした新しい治療法の恩恵を受けることができるかもしれません。

WIDER IMPLICATIONS: The pathophysiological mechanisms involved in the described endometrial and placental pathologies are still unclear and lack the means for an early diagnosis. Based on current evidence, though alterations in ECS are demonstrated at tissue level, it is difficult to associate plasmatic changes in AEA with specific endometrial and placental diseases. Thus, pairing alterations in AEA levels with 2-AG and/or other endocannabinoid-like molecules may provide more accurate and early diagnoses. In addition, patients may benefit from new therapies that target the ECS and endocannabinoid signalling.

© The Author(s) 2020. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Human Reproduction and Embryology.