甲状腺ホルモン受容体βの2つの新規アゴニストが肝臓再生に果たす役割

Potential role of two novel agonists of thyroid hormone receptor-β on liver regeneration.

• Andrea Perra
• Marta Anna Kowalik
• Lavinia Cabras
• Massimiliano Runfola
• Simona Sestito
• Cristina Migliore
• Silvia Giordano
• Grazia Chiellini
• Simona Rapposelli
• Amedeo Columbano

抄録

目的:

トリヨードサイロニン（T3）の肝原性活性は十分に確立されていますが、このホルモンが及ぼす広範囲の有害な影響は、肝再生治療には使用できません。甲状腺ホルモン受容体（TRβ）のβアイソフォームの選択的アゴニストは、T3誘発性の心毒性を示さず、NASH患者において良好な安全性プロファイルを示している。本研究の目的は、2種類の新規TRβアゴニストであるプロドラッグTG68と活性化合物IS25が、T3/TRα依存性の副作用なしに肝細胞増殖を刺激できるかどうかを検討することでした。

OBJECTIVES: Although the hepatomitogenic activity of triiodothyronine (T3) is well established, the wide range of harmful effects exerted by this hormone precludes its use in liver regenerative therapy. Selective agonists of the beta isoform of thyroid hormone receptor (TRβ) do not exhibit T3-induced cardiotoxicity and show a good safety profile in patients with NASH. The aim of this study was to investigate whether two novel TRβ agonists, the prodrug TG68 and the active compound IS25 could stimulate hepatocyte proliferation without T3/TRα-dependent side effects.

方法:

ラットに3種類の用量（12.5、25および50μg/100g体重）を1週間投与した。肝細胞増殖、肝障害および血清生化学的パラメータを免疫組織化学、qRT-PCRおよびウェスタンブロットにより測定した。

METHODS: Rats were treated with three different doses (12.5, 25 and 50 μg/100 g body weight) for one week. Hepatocyte proliferation, liver injury and serum biochemical parameters were measured by immunohistochemistry, qRT-PCR and Western blot.

結果:

両薬は、ブロモデオキシウリジンの取り込み（対照群の5％に対して14％から28％）と分裂活性によって評価される肝細胞の増殖を増加させた。増殖亢進は、血清トランスアミナーゼレベルの上昇やアポトーシスの発現がないことから示されるように、肝障害の重大な徴候がない場合に起こった。T3による治療に典型的に関連する心臓や腎臓の肥大は観察されなかった。重要なことに、T3やTRβアゴニストGC1投与後に見られるような膵尖頭細胞の増殖は、TG68またはIS25投与後には認められず、これらの新規TRβアゴニストの肝臓特異性が実証された。

RESULTS: Both drugs increased hepatocyte proliferation as assessed by bromodeoxyuridine incorporation (from 14% to 28% vs 5% of controls) and mitotic activity. Enhanced proliferation occurred in the absence of significant signs of liver injury as shown by lack of increased serum transaminase levels or of apoptosis. No cardiac or renal hypertrophy typically associated with treatment with T3 was observed. Importantly, no proliferation of pancreatic acinar cells, such as that seen after administration of T3 or the TRβ agonist GC1 was detected following either TG68 or IS25, demonstrating the hepato-specificity of these novel TRβ agonists.

結論:

本研究では、TG68 と IS25 が、あからさまな毒性を伴わずに大量の肝細胞増殖を誘導することが示された。このことから、これらの薬剤は肝移植やその他の外科手術における再生治療への臨床応用が期待されます。

CONCLUSIONS: The present study shows that TG68 and IS25 induce massive hepatocyte proliferation without overt toxicity. Hence, these agents may have a significant clinical application for regenerative therapies in liver transplantation or other surgical settings.

© 2020 The Authors. Cell Proliferation published by John Wiley & Sons Ltd.