プリステメリンは、PI3K/Akt/FoxO3aシグナル伝達経路の阻害を介してぶどう膜黒色腫細胞死を誘導します

Pristimerin-induced uveal melanoma cell death via inhibiting PI3K/Akt/FoxO3a signalling pathway.

• Fengxia Yan
• Rifang Liao
• Marta Silva
• Shuai Li
• Yizhou Jiang
• Tangming Peng
• Philip Lazarovici
• Wenhua Zheng

抄録

ぶどう膜黒色腫（UM）は高侵襲性の眼内悪性腫瘍であり、高い死亡率を示します。現在のところ、転移性UMの治療法としてFDAに承認された基準はありません。プリステメリンは、抗血管新生作用、抗がん作用、抗炎症作用を有する天然のキニーン・メチド・トリテルペノイド化合物である。しかし、プリステメリンのUMに対する潜在的な細胞毒性効果については、あまり研究されていませんでした。本研究では、プリステメリンがUM-1細胞の遊走と浸潤を阻害し、活性酸素の急激な増加、ミトコンドリア膜電位の低下、G0/G1期の細胞蓄積を誘導し、アポトーシス細胞死に至ることを明らかにした。プリステメリンはAktとFoxO3aのリン酸化を抑制し、UM-1細胞のFoxO3aの核蓄積を誘導し、プロアポトーシスタンパク質Bim、p27の発現を増加させ、カスパーゼ-3、PARP、Baxを切断し、Cyclin D1とBcl-2の発現を減少させた。また、LY294002またはAkt-siRNAはPI3K/Akt/FoxO3a経路を阻害し、プリステメリンによるアポトーシスを促進した。以上の結果から、プリステメリンは、PI3K/Akt/FoxO3a経路を阻害することにより、UM-1細胞においてアポトーシスを誘導することが明らかになった。これらの結果は、プリステメリンがUM-1細胞の化学療法剤としての可能性を示唆しています。

Uveal melanoma (UM) is a highly invasive intraocular malignancy with high mortality. Presently, there is no FDA-approved standard for the treatment of metastatic UM. Pristimerin is a natural quinine methide triterpenoid compound with anti-angiogenic, anti-cancer and anti-inflammatory activities. However, Pristimerin potential cytotoxic effect on UM was poorly investigated. In the present study, we found the migration and invasion of UM-1 cells were inhibited by Pristimerin which also caused a rapid increase of ROS, decreased mitochondrial membrane potential, induced the accumulation of cells in G0/G1 phase, ending with apoptotic cell death. Pristimerin inhibited Akt and FoxO3a phosphorylation and induced nuclear accumulation of FoxO3a in UM-1 cells, increased the expression of pro-apoptotic proteins Bim、p27 , cleaved caspase-3, PARP and Bax, and decreased the expression of Cyclin D1 and Bcl-2. LY294002 or Akt-siRNA inhibited the PI3K/Akt/FoxO3a pathway and promoted the Pristimerin-induced apoptosis, while Pristimerin effects were partially abolished in FoxO3a knockdown UM-1 cell cultures. Taken together, present results showed that Pristimerin induced apoptotic cell death through inhibition of PI3K/Akt/FoxO3a pathway in UM-1 cells. These findings indicate that Pristimerin may be considered as a potential chemotherapeutic agent for patients with UM.

© 2020 The Authors. Journal of Cellular and Molecular Medicine published by John Wiley & Sons Ltd and Foundation for Cellular and Molecular Medicine.