従来の薬理学から、心血管疾患の核酸を用いた治療へ

From traditional pharmacological towards nucleic acid-based therapies for cardiovascular diseases.

• Ulf Landmesser
• Wolfgang Poller
• Sotirios Tsimikas
• Patrick Most
• Francesco Paneni
• Thomas F Lüscher

抄録

核酸系治療薬は、現在、心血管疾患（CVD）の予防・管理のために大規模に開発されています：(i) 遺伝子研究により、CVDの原因となることが示唆される新規治療標的が明らかになってきたこと、(ii) 核酸系治療薬の送達、有効性、安全性に最近の大きな進歩が見られること、(iii) 従来の低分子医薬品や抗体では十分に、あるいは最適に対応できない治療標的を効果的に修飾することが可能であることから、核酸系治療薬は、心血管疾患（CVD）の予防・管理のために大規模に開発されています。核酸ベースの治療法には、(i)遺伝子サイレンシングのためのRNA標的治療法；(ii)マイクロRNAモジュレーションおよびエピジェネティック治療法；(iii)遺伝子治療法；および(iv)ゲノム編集アプローチ（例えば、CRISPR-Casベース）が含まれる。(i) RNA標的治療薬：CVDの予防・管理を目的としたアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）または短干渉RNA（siRNA）治療薬を用いた大規模な臨床開発プログラムがいくつか開始されています。これらには、動脈硬化性ＣＶＤまたはＴＴＲアミロイドーシスを有する患者の予防および治療のためのアポリポ蛋白質（ａ）［ａｐｏ（ａ）］、プロ蛋白質変換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）、ａｐｏＣIII、ＡＮＧＰＴＬ３、またはトランスサイレチン（ＴＴＲ）を低下させるためのＡＳＯおよび／またはｓｉＲＮＡ分子が含まれている。(ii) マイクロRNA修飾療法およびエピジェネティック療法：ヒトのノンコーディングゲノムおよびエピジェネティック研究から、新規の潜在的な治療標的が継続的に生まれている。マイクロRNAを用いた最初の治療法やエピジェネティックな制御経路を標的とした治療法が臨床試験中である。(iii) 遺伝子治療薬EMA/FDAは非心臓性単発性疾患に対する遺伝子治療を承認しており、現在、ホモ接合型高コレステロール血症患者を対象にLDL受容体遺伝子治療が検討されている。実験的研究では、心不全動物モデルにおいて遺伝子治療により心機能が有意に改善されている。(iv) ゲノム編集アプローチ：CRISPR-Casを用いたようなこれらの技術は、幹細胞においては有効であることが証明されているが、心筋細胞のような体細胞においては、相同性指向修復率が低いなどの重要な課題が残されている。まとめると、RNAを標的とした治療法（例：apo(a)-ASOやPCSK9-siRNA）は現在、大規模な臨床試験が行われており、近い将来、CVDの新たな有効かつ安全な治療法の選択肢となる可能性が高い。マイクロRNA修飾、エピジェネティック、遺伝子治療は、CVDの初期臨床試験で試験されています。CRISPR-Casを介在させたゲノム編集は、幹細胞では非常に有効であるが、体細胞では大きな課題が残っているが、この分野は急速に進歩している。

Nucleic acid-based therapeutics are currently developed at large scale for prevention and management of cardiovascular diseases (CVDs), since: (i) genetic studies have highlighted novel therapeutic targets suggested to be causal for CVD; (ii) there is a substantial recent progress in delivery, efficacy, and safety of nucleic acid-based therapies; (iii) they enable effective modulation of therapeutic targets that cannot be sufficiently or optimally addressed using traditional small molecule drugs or antibodies. Nucleic acid-based therapeutics include (i) RNA-targeted therapeutics for gene silencing; (ii) microRNA-modulating and epigenetic therapies; (iii) gene therapies; and (iv) genome-editing approaches (e.g. CRISPR-Cas-based): (i) RNA-targeted therapeutics: several large-scale clinical development programmes, using antisense oligonucleotides (ASO) or short interfering RNA (siRNA) therapeutics for prevention and management of CVD have been initiated. These include ASO and/or siRNA molecules to lower apolipoprotein (a) [apo(a)], proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), apoCIII, ANGPTL3, or transthyretin (TTR) for prevention and treatment of patients with atherosclerotic CVD or TTR amyloidosis. (ii) MicroRNA-modulating and epigenetic therapies: novel potential therapeutic targets are continually arising from human non-coding genome and epigenetic research. First microRNA-based therapeutics or therapies targeting epigenetic regulatory pathways are in clinical studies. (iii) Gene therapies: EMA/FDA have approved gene therapies for non-cardiac monogenic diseases and LDL receptor gene therapy is currently being examined in patients with homozygous hypercholesterolaemia. In experimental studies, gene therapy has significantly improved cardiac function in heart failure animal models. (iv) Genome editing approaches: these technologies, such as using CRISPR-Cas, have proven powerful in stem cells, however, important challenges are remaining, e.g. low rates of homology-directed repair in somatic cells such as cardiomyocytes. In summary, RNA-targeted therapies (e.g. apo(a)-ASO and PCSK9-siRNA) are now in large-scale clinical outcome trials and will most likely become a novel effective and safe therapeutic option for CVD in the near future. MicroRNA-modulating, epigenetic, and gene therapies are tested in early clinical studies for CVD. CRISPR-Cas-mediated genome editing is highly effective in stem cells, but major challenges are remaining in somatic cells, however, this field is rapidly advancing.

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