タンパク質-タンパク質相互作用の阻害剤としての膜貫通ペプチド。癌細胞を標的とした効率的な戦略とは？

Transmembrane Peptides as Inhibitors of Protein-Protein Interactions: An Efficient Strategy to Target Cancer Cells?

• Camille Albrecht
• Aline Appert-Collin
• Dominique Bagnard
• Sébastien Blaise
• Béatrice Romier-Crouzet
• Roman G Efremov
• Hervé Sartelet
• Laurent Duca
• Pascal Maurice
• Amar Bennasroune

抄録

細胞機能は、ホルモン、神経伝達物質、マトリックスリガンド、その他の化学的・物理的刺激などの細胞外シグナルによって制御されています。リガンドが膜貫通型受容体に結合することで、細胞のシグナル伝達が誘導され、複数の相互作用相手の細胞膜へのリクルートが誘導されます。今日では、膜貫通ドメインがこれらの受容体の膜へのアンカーであるだけでなく、受容体の二量体化と活性化にも重要な役割を果たしていることが十分に確立されています。実際、膜貫通らせん間の相互作用は、細胞移動、増殖、分化などのタンパク質の特異的な生物学的活性と関連している。これらの膜貫通型受容体の過剰発現または構成的な二量体化（特に突然変異による）は、癌のようないくつかの生理学的文脈に関与している。チロシンキナーゼ受容体の膜貫通ドメインは、ErbBファミリータンパク質（乳がんではHER2としていくつかのがんに関与している）やニューロピリンなどの受容体の二量体化・活性化を阻害するターゲットとして、近年、いくつかの戦略を用いて記述されている。本レビューでは、ペプチドを用いて、がんに関与するこれらの受容体の膜貫通ドメインとシグナル伝達経路（リガンド結合によって誘導される）間の相互作用を特定の方法で阻害することからなる戦略に焦点を当てる。このアプローチは、ノイラミニダーゼ-1（エラスチン受容体複合体の触媒サブユニット）、ディスコイジンドメイン受容体1（タイプIコラーゲンによって活性化されるチロシンキナーゼ受容体）、または癌プロセスに関与するGタンパク質共役受容体（GPCR）のような他の膜貫通型タンパク質の二量化を阻害するために拡張することができます。

Cellular functions are regulated by extracellular signals such as hormones, neurotransmitters, matrix ligands, and other chemical or physical stimuli. Ligand binding on its transmembrane receptor induced cell signaling and the recruitment of several interacting partners to the plasma membrane. Nowadays, it is well-established that the transmembrane domain is not only an anchor of these receptors to the membrane, but it also plays a key role in receptor dimerization and activation. Indeed, interactions between transmembrane helices are associated with specific biological activity of the proteins as cell migration, proliferation, or differentiation. Overexpression or constitutive dimerization (due notably to mutations) of these transmembrane receptors are involved in several physiopathological contexts as cancers. The transmembrane domain of tyrosine kinase receptors as ErbB family proteins (implicated in several cancers as HER2 in breast cancer) or other receptors as Neuropilins has been described these last years as a target to inhibit their dimerization/activation using several strategies. In this review, we will focus on the strategy which consists in using peptides to disturb in a specific manner the interactions between transmembrane domains and the signaling pathways (induced by ligand binding) of these receptors involved in cancer. This approach can be extended to inhibit other transmembrane protein dimerization as neuraminidase-1 (the catalytic subunit of elastin receptor complex), Discoidin Domain Receptor 1 (a tyrosine kinase receptor activated by type I collagen) or G-protein coupled receptors (GPCRs) which are involved in cancer processes.

Copyright © 2020 Albrecht, Appert-Collin, Bagnard, Blaise, Romier-Crouzet, Efremov, Sartelet, Duca, Maurice and Bennasroune.