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癌におけるNRF2の制御異常の分子機構と全身的ターゲティング
Molecular mechanisms and systemic targeting of NRF2 dysregulation in cancer.
PMID: 32360363 DOI: 10.1016/j.bcp.2020.114002.
抄録
NF-E2関連因子2（NRF2）は、酸化還元恒常性のマスターレギュレーターであり、様々な第二相細胞保護遺伝子の発現を誘導することにより、酸化剤や電気泳動剤から細胞を保護しています。これまでに多くのNRF2活性化因子が慢性疾患の治療薬として開発されており、臨床試験で評価されているものもあります。一方で、NRF2は化学抵抗性や放射線抵抗性を示し、その発現はがん患者の予後不良と相関していることが明らかになってきています。過去10年間の研究により、体細胞変異、KEAP1結合タンパク質の蓄積、転写異常、癌遺伝子の活性化、反応性代謝物の蓄積などの多様なメカニズムが癌におけるNRF2の活性化に寄与していることが明らかになってきている。本レビューでは、NRF2の機能を支配する分子機構を説明し、癌においてNRF2がどのようにハイジャックされるかを説明する。また、NRF2阻害薬の例をいくつか挙げ、その作用機序について簡単に説明する。
NF-E2-related factor 2 (NRF2) is a master regulator of redox homeostasis and provides cellular protection against oxidants and electrophiles by inducing the expression of a wide array of phase II cytoprotective genes. Until now, a number of NRF2 activators have been developed for treatment of chronic diseases and some are under evaluation in the clinical studies. On the other hand, accumulating evidence indicates that NRF2 confers chemoresistance and radioresistance, and its expression is correlated with poor prognosis in cancer patients. Studies in the last decade demonstrate that diverse mechanisms such as somatic mutations, accumulation of KEAP1 binding proteins, transcriptional dysregulation, oncogene activation, and accumulation of reactive metabolites contribute to NRF2 activation in cancer. In the present review, we illustrate the molecular mechanisms governing the function of NRF2 and explain how they are hijacked in cancer. We also provide some examples of NRF2 inhibitors together with a brief explanation of their mechanisms of action.
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