L1CAM-ILK-YAP メカノトランスダクションが中耳毛細血管腫における上皮細胞の増殖活性を駆動することを明らかにした

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Am. J. Pathol..2020 Apr;S0002-9440(20)30203-0. doi: 10.1016/j.ajpath.2020.04.007.Epub 2020-04-29.

L1CAM-ILK-YAP メカノトランスダクションが中耳毛細血管腫における上皮細胞の増殖活性を駆動することを明らかにした

L1CAM-ILK-YAP Mechanotransduction Drives Proliferative Activity of Epithelial Cells in Middle Ear Cholesteatoma.

Tomomi Yamamoto-Fukuda
Naotaro Akiyama
Hiromi Kojima

PMID: 32360569 DOI: 10.1016/j.ajpath.2020.04.007.

抄録

中耳の胆汁腺腫（コレスティートーマ）は、上皮細胞の増殖が亢進した慢性中耳炎である。中耳の陰圧がコレスアテトーマの病因に重要であると考えられている。しかし、胆汁腺腫形成のメカニズムは不明な点が多い。アクチン細胞骨格ダイナミクスの重要なモジュレーターであるインテグリン結合プロテインキナーゼ（ILK）は、細胞外マトリックスと相互作用し、メカノトランスダクションエフェクターYes-associated protein（YAP）のアップレギュレーションをもたらす。近年、L1細胞接着分子（L1CAM）が細胞増殖・遊走に関連するメカノトランスダクションエフェクターの活性化因子であることが報告されている。本研究では、中耳培養細胞のストレッチアッセイを実証し、Ilk、Yap、L1camに対する抗体を用いた免疫組織化学を行った。また、ILK、YAP、Ki-67、L1CAMに対する抗体を用いた免疫組織化学を用いて、新しい中耳陰圧動物モデルおよびヒト胆嚢腫組織内で、鼓膜の解析を行った。負圧負荷下の鼓膜肥厚上皮および胆嚢腫では、細胞質ILKの発現が増加し、YAPの核内シフトが増加した。また、間質細胞ではL1CAMの発現が検出され、ILKシグナル伝達イベントに依存して上皮細胞の増殖が亢進した。以上のことから、間質細胞におけるL1CAMと上皮細胞におけるILK-YAPシグナル伝達が、胆嚢腫形成におけるメカノトランスダクション下での上皮細胞増殖に重要な役割を果たしている可能性が示された。

Middle-ear cholesteatoma (cholesteatoma) is a chronic otitis media with an enhanced proliferation of epithelial cells. Negative pressure in the middle ear is thought to be important for the etiology of cholesteatoma. However, the mechanism of cholesteatoma formation remains unclear. Integrin-linked protein kinase (ILK), an important modulator of actin cytoskeletal dynamics, interacts with extracellular matrix and results in the up-regulation of mechanotransduction effector Yes-associated protein (YAP). The L1 cell adhesion molecule (L1CAM) has recently been reported as an activator of the mechanotransduction effectors related to cell proliferation and migration. In this study, we demonstrated a stretch assay for middle-ear cultured cells and performed immunohistochemistry using antibodies against Ilk, Yap, and L1cam. The tympanic membrane was also analyzed within a new middle-ear negative-pressure animal model and human cholesteatoma tissues, using immunohistochemistry with antibodies against ILK, YAP, Ki-67, and L1CAM. The expression of cytoplasmic ILK and nuclear shift of YAP increased in the thickened epithelium of the tympanic membrane under a negative-pressure load and the cholesteatoma. The expression of L1CAM was detected in the stromal cells, which enhanced epithelial cell proliferation depending on ILK signaling events. In conclusion, we demonstrated the possibility that the stromal L1CAM and epithelial ILK-YAP signaling played an important role in epithelial growth under mechanotransduction in cholesteatoma formation.