ドレナリン遮断は、GAS6のアップレギュレーションを介して前立腺がんの休眠維持を促進する

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Transl Oncol.2020 Jul;13(7):100781. S1936-5233(20)30234-5. doi: 10.1016/j.tranon.2020.100781.Epub 2020-04-28.

ドレナリン遮断は、GAS6のアップレギュレーションを介して前立腺がんの休眠維持を促進する

Adrenergic Blockade Promotes Maintenance of Dormancy in Prostate Cancer Through Upregulation of GAS6.

Ann M Decker
Joseph T Decker
Younghun Jung
Frank C Cackowski
Stephanie Daignault-Newton
Todd M Morgan
Lonnie D Shea
Russell S Taichman

PMID: 32361123 PMCID: PMC7191848. DOI: 10.1016/j.tranon.2020.100781.

抄録

限局性前立腺がんと診断された男性は、初期治療後何年も経ってから転移が発生し、予後不良となることがある。本研究の目的は、ノルエピネフリン（NE）を介したシグナル伝達が、休止期の前立腺癌の再発を誘発するメカニズムを調べることであった。我々は、偏りのないバイオインフォマティクスパイプラインを用いて、骨髄における交感神経シグナル伝達に関連した再発メカニズムを検討した。転写因子細胞アレイを用いて、ATF1、RAR、E2Fを、アドレナリンシグナルを介して休止期を脱した前立腺がん細胞の重要な節点として同定した。その後のシークレットーム解析により、GAS6がこれら3つの因子の活性に影響を与え、細胞周期の再突入につながることが明らかになった。GAS6 の発現は、骨芽細胞において cAMP 経路の活性化を介してダウンレギュレートされており、in vitro および in vivo で薬理学的薬剤（プロプラノロールとフェントラミン）を用いて標的とした。プロプラノロールは骨芽細胞によるGAS6の発現を増加させ、フェントラミンは発現を有意に抑制した。プロプラノロールの投与は、骨髄骨芽細胞におけるGAS6発現を増加させるだけでなく、GAS6発現に対するNEシグナル伝達の影響を除去するのにも十分であった。これらの結果は、前立腺癌におけるアドレナリンシグナル伝達、GAS6発現、および再発との間に強い相関関係があることを示しており、転移リスクの高い患者に対する新たな治療法の方向性を示唆している。

Men diagnosed with localized prostate cancer can develop metastases many years after initial treatment, resulting in a poor prognosis. The purpose of this study was to investigate the mechanisms by which signaling through norepinephrine (NE) may incite relapse of quiescent prostate cancer. We used an unbiased bioinformatics pipeline to examine mechanisms for recurrence related to sympathetic signaling in the bone marrow. A transcription factor cell array identified ATF1, RAR, and E2F as key nodes in prostate cancer cells exiting quiescence through adrenergic signaling. Subsequent secretome analysis identified GAS6 as affecting activity of these three factors, leading to cell cycle reentry. GAS6 expression was downregulated in osteoblasts through activation of the cAMP pathway and was targeted in vitro and in vivo using pharmacological agents (propranolol and phentolamine). Propranolol increased expression of GAS6 by osteoblasts, and phentolamine significantly inhibited expression. Propranolol treatment was sufficient to both increase GAS6 expression in marrow osteoblasts as well as eliminate the effects of NE signaling on GAS6 expression. These results demonstrate a strong correlation between adrenergic signaling, GAS6 expression, and recurrence in prostate cancer, suggesting a novel therapeutic direction for patients at high risk of metastasis.