ワクチンの特徴を明らかにするための新生児マウスモデルの使用および初期の生活における百日咳の高感受性および重症度を克服するための戦略

Use of a Neonatal-Mouse Model to Characterize Vaccines and Strategies for Overcoming the High Susceptibility and Severity of Pertussis in Early Life.

• Pablo Martin Aispuro
• Nicolás Ambrosis
• María Eugenia Zurita
• María Emilia Gaillard
• Daniela Bottero
• Daniela Flavia Hozbor

抄録

新生児やワクチンを接種していない乳児は、他の年齢層に比べて百日咳に感染しやすく、重篤な症状を呈して死亡率が高くなります。最近の百日咳の症例数の増加は、この大きな健康問題を克服するためのより効果的な戦略が求められています。母体免疫化と並行して、新生児免疫化（NI）も見直しが必要な戦略である。ここでは、鼻腔内チャレンジマウスモデルを用いて、ナイーブマウスと母性免疫を獲得したマウスの両方における新生児免疫の防御能力を評価した。我々は、Th2プロファイルを誘導する外膜ベシクル（OMVP）をベースにした細胞ワクチンの候補を試験したが、Th2プロファイルと推奨されるThプロファイルを誘導した。肺に存在するTh1/Th17プロファイルおよびCD4 T-記憶細胞。また，主にTh2プロファイルを誘導する市販の細胞ワクチン（aP）と，Th1プロファイルを誘導する全細胞ワクチン（wP）についても試験を行った．同種または異種のワクチンを1回または2回投与した場合のNIの誘導免疫および保護能を解析したところ，単回または2回投与のいずれのスケジュールで投与したaPワクチンは亜致死感染に対して保護されることが確認された。新生児期にaPを投与し、乳児期にOMVPまたはwPワクチンを投与したスケジュールは、高生存率の抗百日咳トキシン（PTx）IgGの最高レベルを誘導しながら、細菌肺コロニー化を大幅に減少させた。OMVPまたはwPの新生児期投与が、移行した母体免疫の保護を妨げなかったことは、特に心強いことであった。さらに、新生児用量として使用されたOMVP-またはwPは、免疫化された仔の体液性免疫応答の質を高めた。OMVPまたはwPワクチンを接種したマウスは、母体免疫のみを持つマウスよりも高い抗体活性を示したが、母体と新生児に同じaPワクチンを接種した場合、新生児の体液性反応は、新生児のaP投与により誘導された抗PTx IgGレベルの鈍化により部分的に抑制された。これらの結果は、新生児予防接種が現在の百日咳疫学を改善するために考慮すべき戦略であることを示した。母体に免疫のない新生児に対しては、aPワクチンとOMVPワクチンを含む混合接種が、子犬の保護を誘導するために最も適切であるように思われる。免疫のある母親からの子孫については、鈍麻効果を避けるために、妊娠中に接種したワクチン以外のワクチンを用いてNIを行うべきです。

Newborns and unvaccinated infants, compared to other age groups, are more susceptible to pertussis infection, manifesting severe symptoms leading to a higher mortality. The recent increase in pertussis cases demands more effective strategies to overcome this major health problem. In parallel with maternal-immunization, neonatal-immunization (NI) is a strategy needing revision. Here, using the intranasal-challenge-mouse-model we evaluated the protective capacity of NI in both naïve-mice and those with maternally acquired immunity. We tested our acellular-vaccine-candidate based on outer-membrane-vesicles derived from (OMVP) that induces Th2-profile but also the recommended Th-profile for protection: Th1/Th17-profile and CD4 T-memory-cells that reside in the lungs. Commercial acellular-vaccine (aP) and whole cell-vaccine (wP) inducing mainly Th2-profile and Th1-profile, respectively, were also tested. Analyzing the induced immunity and protection capability of NI included in 1- or 2-dose schedules with the same or different types of vaccine, we detected that the aP-vaccine administered in either single- or 2-dose schedules protected against sublethal infection. Schedules consisting of doses of aP neonatally and of OMVP or wP vaccine during infancy greatly reduced bacterial lung colonization while inducing the highest levels of high-avidity anti-pertussis toxin (PTx) IgG. That OMVP or wP neonatal dose did not interfere with the protection of transferred maternal immunity was especially encouraging. Moreover, OMVP- or wP used as a neonatal dose enhanced the quality of the humoral immune response in immunized pups. Antibodies generated by OMVP-or wP-vaccinated mice born to aP-immunized mothers were of higher avidity than those from mice that harbored only maternal immunity; but when mothers and neonates were immunized with the same aP-vaccine, the humoral response in the neonates was partially suppressed through the blunting of the level of anti-PTx IgG induced by the neonatal aP dose. These results demonstrated that neonatal immunization is a possible strategy to be considered to improve the current pertussis epidemiology. For neonates without maternal-immunity, mixed-vaccination schedules that include the aP- and OMVP-vaccines appear to be the most appropriate to induce protection in the pups. For offspring from immune mothers, to avoid blunting-effect, NI should be carried out with vaccines other than those applied during pregnancy.

Copyright © 2020 Martin Aispuro, Ambrosis, Zurita, Gaillard, Bottero and Hozbor.