非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）はテストステロン欠乏と関連している

Immune modulating effects of additional supplementation of estradiol combined with testosterone in murine testosterone-deficient NAFLD model.

抄録

非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は、テストステロンの欠乏と関連している。しかし、NAFLD患者は一般にテストステロン単独での治療には反応しない。われわれは、テストステロン欠乏による高脂肪食（HFD）誘発NAFLDに対して、テストステロン単独、エストロゲン単独、あるいはテストステロンとエストロゲンの併用による治療効果の根底にある自然免疫機構を調べた。テストステロン欠乏モデルとして、睾丸摘出（OCX）雄性Rag2マウスを用いた。NAFLDの重症度を評価するために、NAFLD活性スコア（NAS）を採用した。さらに、免疫学的変化をマルチカラーフローサイトメトリーで解析した。テストステロンとエストロゲンの両方を投与すると、体重は偽マウス／普通食（ND）の体重まで有意に減少した。OCX-HFDマウスのNASと肝線維症は有意に悪化し、テストステロンとエストロゲンの投与は偽NDマウスと同様に改善した。HFDは肝臓のCD45陽性細胞に対する2型と3型の自然リンパ球（ILC2とILC3）の比率を増加させた。テストステロンを単独で投与すると、ILC2とCD45の比率は減少したが、ILC3とCD45の比率は減少しなかった。治療にエストロゲンを加えると、ILC2対CD45およびILC3対CD45の比率は、偽HFDマウスで観察されたのと同じレベルまで減少した。さらに、OCX-HFDマウスは、偽-NDマウスと比較して、M2マクロファージの割合が減少した。テストステロン単独投与ではM2マクロファージの割合は回復しなかったが、エストロゲンとテストステロンの併用投与では、偽HFDマウスと同じレベルまで増加した。テストステロンとエストロゲンの両方を投与すると、肝臓の線維化が改善し、ILC3が減少し、M2マクロファージが増加する。非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の進行は、テストステロンの欠乏と関連している。NAFLD患者は一般的にテストステロン単独での治療には反応しない。動物実験では、テストステロンとエストロゲンによる治療は、肝臓のILC2:CD45とILC3:CD45の比率を減少させ、M2マクロファージを増加させた。我々の研究は、免疫学的データに基づき、エストロゲンとテストステロンの併用が、男性更年期障害患者のNAFLD治療に臨床的に適切である可能性を示唆している。

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is associated with testosterone deficiency. However, NAFLD patients generally do not respond to treatment with testosterone alone. We investigated the innate immune mechanisms underlying the effects of treatment with testosterone alone, estrogen alone, or combined testosterone and estrogen on high-fat diet (HFD)-induced NAFLD due to testosterone deficiency. Orchiectomized (OCX) male Rag2 mice were used as a model of testosterone deficiency. To assess NAFLD severity, NAFLD activity score (NAS) is adopted. Moreover, immunological change was analyzed by multicolor flow cytometry. Treatment with both testosterone and estrogen significantly decreased body weight to that of the sham mice/normal diet (ND). NAS and liver fibrosis in OCX-HFD mice were significantly deteriorated, and treatment with testosterone and estrogen improved same as sham-ND mice. HFD increased the ratio of both type 2 and 3 innate lymphoid cells (ILC2s and ILC3s) to CD45-positive cells in the liver. Treatment with testosterone alone decreased the ratio of ILC2 to CD45 but not the ILC3-to-CD45 ratio. Addition of estrogen to the treatment reduced the ratios of ILC2-to-CD45 and ILC3-to-CD45 to the same level observed in sham-HFD mice. Moreover, OCX-HFD mice had a decreased proportion of M2 macrophages compared with sham-ND mice. Treatment with testosterone alone did not restore the proportion of M2 macrophages; however, combination treatment with both estrogen and testosterone increased that to the same level as that in sham-HFD mice. Treatment with both testosterone and estrogen improves liver fibrosis and decreases ILC3 and increases M2 macrophage abundance in the liver. The progression of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is associated with testosterone deficiency. NAFLD patients generally do not respond to treatment with testosterone alone. In animal studies, treatment with testosterone and estrogen reduced the ratios of ILC2:CD45 and ILC3:CD45 and increased M2 macrophages in liver. Our study suggests, based on our immunological data, that a combination of estrogen and testosterone may be clinically relevant for the treatment of NAFLD in patients with male menopause.