転移性去勢抵抗性前立腺癌における全身治療抵抗性の分子基盤

Molecular underpinnings of systemic treatment resistance in metastatic castration-resistant prostate cancer

• Tibor Szarvas
• Anita Csizmarik
• Nikolett Nagy
• Dávid Keresztes
• Melinda Váradi
• Zsófia Küronya
• Péter Riesz
• Péter Nyirády

抄録

ここ数年、去勢抵抗性前立腺がんの治療薬として、さまざまな作用機序を持ついくつかの新薬が承認されている。このような進展により、治療の意思決定はますます複雑になってきています。そのため、治療法の選択だけでなく、治療のタイミングや順序を個々に最適化する必要があります。また、これらの新規治療法においても、ベースライン抵抗性、後天性抵抗性、交差抵抗性が見られるようになってきています。その背景にあるメカニズムが明らかになりつつあり、経験に基づく治療法から合理的な治療法への意思決定へとシフトしている。本レビューでは、ドセタキセル、アビラテロン、エンザルタミドなど、転移性去勢抵抗性前立腺がんの転移性去勢抵抗性前立腺がんに対して最も頻繁に適用されている全身療法に対する抵抗性のメカニズムについて概説する。我々は、MDR（多剤耐性）タンパク質の発現、アンドロゲン受容体、Wnt、p53、DNA修復経路（BRCA/ATM）の変化によるメカニズム、および治療誘発性腫瘍の神経内分泌分化を介した抵抗性について、特に要約している。Orv Hetil.2020; 161(20): 813-820.

In the last few years, several new drugs with various mechanisms of action have been approved for the treatment of castration-resistant prostate cancer. Due to this development, therapeutic decision-making has become increasingly complex. Therefore, therapy selection as well as timing and sequence of treatments need to be optimized in an individual manner. In addition, also for these novel therapies, baseline and acquired as well as cross-resistance have been observed. Underlying mechanisms become increasingly clear, resulting in a shift from empiric-based towards rational-based therapeutic decision-making. In the present review, we provide an overview on the resistance mechanisms against the most frequently applied systemic treatments of metastatic castration-resistant prostate cancer such as docetaxel, abiraterone and enzalutamide. We summarize - among others - the mechanisms by MDR (multidrug-resistant) protein expression, alterations of androgen receptor, Wnt, p53 and DNA-repair pathways (BRCA/ATM) as well as resistance through therapy-induced neuroendocrine differentiation of the tumour. Orv Hetil. 2020; 161(20): 813-820.

このように、このような状況下では、このような方法でのご利用をお勧めしています。このように、この機械装置は、その機能性と機能性に優れています。このような場合には，あなたのご意見をお聞かせください。このような状況では、このように、あなたは、このような状況の中で、自分自身を守ることができます。このように、私たちは、そのような状況に陥った場合には、そのような状況に陥らないようにすることができます。このように、私たちは、あなたがあなたのために必要なものを見つけることができます。経験則に基づいて、このような問題を解決するためには、以下のような方法があります。このような状況の中で、私たちは、そのような状況に陥ることがないようにしたいと考えています。MDR-（多剤併用療法）は、そのような疾患の一つであることを示している。このように、私たちは、アンドロゲン受容体、Wnt-、p53-シグナリング、DNSの機械的な機能を持っています。疾患の診断(BRCAとATMの組み合わせ)を行うために必要な情報を提供します。このように、神経内分泌系の機能は、その機能の変化に応じて異なることがあります。Orv Hetil.2020; 161(20): 813–820.

A metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarák kezelésére az elmúlt években számos új, különböző hatásmechanizmusú gyógyszeres kezelés vált elérhetővé. Ez a fejlődés a terápiás döntéshozatalt egyre nehezebbé teszi. Az újabb kezelésekkel szemben is megfigyelhető az alapvonali, a szerzett és a keresztrezisztencia jelensége is. Ezért tehát az elsődleges terápia helyes megválasztása mellett, az azt követő vonalakban alkalmazott kezelések sorrendje és alkalmazásuk ideje is optimalizálásra szorul. Az újabb kezelésekkel kapcsolatos rezisztenciamechanizmusok egyre nagyobb mértékben válnak ismertté. Ezzel a terápiatervezés az eddigi empirikus – főleg a kipróbálásra építő – irányából egyre inkább a racionális – az adott daganat molekuláris sajátságait is figyelembe vevő –, személyre szabott kezelés irányába mozdul el. Ebben az összefoglaló közleményben ismertetjük azokat a rezisztenciamechanizmusokat, amelyek a metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarák kezelésében leggyakrabban használt három gyógyszerrel – docetaxel, abirateron és enzalutamid – kapcsolatosak. Többek között áttekintést nyújtunk a MDR- (multidrogrezisztens) fehérjéken keresztül megvalósuló, az androgénreceptor-, a Wnt-, a p53-szignálút, valamint a DNS hibajavító mechanizmusában részt vevő gének (mint például a BRCA és ATM) sérüléseivel összefüggésben kialakuló és a neuroendokrin differenciáció által kiváltott rezisztenciamechanizmusokról. Orv Hetil. 2020; 161(20): 813–820.

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