ウイルスポリメラーゼとゲノムの3'非翻訳領域との間の正のエピスタシスは、デングウイルスの疫学的な適合性を明らかにした

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Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A..2020 May;117(20):11038-11047. 1919287117. doi: 10.1073/pnas.1919287117.Epub 2020-05-04.

ウイルスポリメラーゼとゲノムの3'非翻訳領域との間の正のエピスタシスは、デングウイルスの疫学的な適合性を明らかにした

Positive epistasis between viral polymerase and the 3' untranslated region of its genome reveals the epidemiologic fitness of dengue virus.

Ayesa Syenina
Dhanasekaran Vijaykrishna
Esther Shuyi Gan
Hwee Cheng Tan
Milly M Choy
Tanamas Siriphanitchakorn
Colin Cheng
Subhash G Vasudevan
Eng Eong Ooi

PMID: 32366663 PMCID: PMC7245076. DOI: 10.1073/pnas.1919287117.

抄録

デングウイルス（DENV）は世界的な健康への脅威であり、熱帯世界で繰り返し流行を引き起こしている。DENVの4種類の抗原型のいずれかに対する群れの免疫レベルが低いと集団が発生しやすくなる一方で、ウイルスの遺伝的決定因子が流行拡大への適合性を高めることは、デング熱の発生の重要な要因であるが、十分に理解されていない。ここでは、1994年にプエルトリコで発生したDENV2アウトブレイクに関連して、ウイルスゲノムのコーディング領域と非コーディング領域の間の正のエピスタシスが組み合わされて疫学的なフィットネス表現型を誘発したことを報告する。NS5タンパク質の5つのアミノ酸置換により、ウイルスゲノムRNA（gRNA）の複製率が低下し、宿主の5'-3'エキソリボヌクレアーゼ活性の副産物であるサブゲノムフラビウイルスRNA（sfRNA）がより好ましく、比較的豊富に存在することがわかった。その結果、sfRNAのgRNAレベルに対する相対的な増加は、これまでに報告されているメカニズムで感染細胞におけるI型インターフェロン（IFN）の発現を抑制するだけでなく、sfRNAがgRNAと競合して感染性粒子にパッケージングされることを可能にした。我々は、新たに感染しやすい細胞にsfRNAを送達することで、gRNAの複製前にタイプI型インターフェロン（IFN）の発現を抑制し、さらにde novo sfRNAを合成する必要がなく、DENVに対する「先制攻撃」戦略を形成できることを示唆している。

Dengue virus (DENV) is a global health threat, causing repeated epidemics throughout the tropical world. While low herd immunity levels to any one of the four antigenic types of DENV predispose populations to outbreaks, viral genetic determinants that confer greater fitness for epidemic spread is an important but poorly understood contributor of dengue outbreaks. Here we report that positive epistasis between the coding and noncoding regions of the viral genome combined to elicit an epidemiologic fitness phenotype associated with the 1994 DENV2 outbreak in Puerto Rico. We found that five amino acid substitutions in the NS5 protein reduced viral genomic RNA (gRNA) replication rate to achieve a more favorable and relatively more abundant subgenomic flavivirus RNA (sfRNA), a byproduct of host 5'-3' exoribonuclease activity. The resulting increase in sfRNA relative to gRNA levels not only inhibited type I interferon (IFN) expression in infected cells through a previously described mechanism, but also enabled sfRNA to compete with gRNA for packaging into infectious particles. We suggest that delivery of sfRNA to new susceptible cells to inhibit type I IFN induction before gRNA replication and without the need for further de novo sfRNA synthesis could form a "preemptive strike" strategy against DENV.