双極性障害患者の血液中の気分安定剤と関連したエピジェネティックな老化の減速

Decelerated epigenetic aging associated with mood stabilizers in the blood of patients with bipolar disorder.

• Satoshi Okazaki
• Shusuke Numata
• Ikuo Otsuka
• Tadasu Horai
• Makoto Kinoshita
• Ichiro Sora
• Tetsuro Ohmori
• Akitoyo Hishimoto

抄録

双極性障害（BD）患者の死亡率は高い。これまでの研究では、双極性障害患者の生物学的老化が加速していることが報告されている。最近、HorvathとHannumらは、「エピジェネティック・クロック」としてのDNAメチル化（DNAm）プロファイルを独自に開発し、最も正確な生物学的年齢の推定に成功した。これにより、血液サンプルを用いたエピジェネティック年齢加速（EAA）の測定法として、内在性EAAと外在性EAA（それぞれIEAAとEEAA）という2つの測定法が開発されました。IEAAはHorvathの時計に基づいており、血球数に依存せず、細胞内在性の老化を示します。一方、Hannum's clockに基づくEEAAは、年齢に依存した血球数の変化と関連しており、免疫系の老化を示している。さらに、Luらは、死亡リスクを強く予測できる"GrimAge"クロックとDNAmベースのテロメア長（DNAmTL）を開発した。我々は、BD患者30人と健常者30人から得た全血サンプルのDNAmデータセットを使用した。Horvath EAA、IEAA、Hannum EAA、EEAA、Grim EAA、DNAmTL、DNAmベースの血球組成を調査した。対照群と比較して、BD患者ではHorvath EAAとIEAAの減少が認められた。さらに、気分安定薬（炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、カルバマゼピンを含む）を併用しているBD患者では、薬物療法を受けていない患者と比較して、ホルバスEAAとIEAAが有意に減少した。本研究は、BD患者における気分安定薬との関連でエピジェネティックな老化が減速していることを示す新たなエビデンスを提供するものである。

There is high mortality among patients with bipolar disorder (BD). Studies have reported accelerated biological aging in patients with BD. Recently, Horvath and Hannum et al. independently developed DNA methylation (DNAm) profiles as "epigenetic clocks," which are the most accurate biological age estimate. This led to the development of two accomplished measures of epigenetic age acceleration (EAA) using blood samples, namely, intrinsic and extrinsic EAA (IEAA and EEAA, respectively). IEAA, which is based on Horvath's clock, is independent of blood cell counts and indicates cell-intrinsic aging. On the other hand, EEAA, which is based on Hannum's clock, is associated with age-dependent changes in blood cell counts and indicates immune system aging. Further, Lu et al. developed the "GrimAge" clock, which can strongly predict the mortality risk, and DNAm-based telomere length (DNAmTL). We used a DNAm dataset from whole blood samples obtained from 30 patients with BD and 30 healthy controls. We investigated Horvath EAA, IEAA, Hannum EAA, EEAA, Grim EAA, DNAmTL, and DNAm-based blood cell composition. Compared with controls, there was a decrease in Horvath EAA and IEAA in patients with BD. Further, there was a significant decrease in Horvath EAA and IEAA in patients with BD taking medication combinations of mood stabilizers (including lithium carbonate, sodium valproate, and carbamazepine) than in those taking no medication/monotherapy. This study provides novel evidence indicating decelerated epigenetic aging associated with mood stabilizers in patients with BD.