母体免疫活性化の動物モデルにおける行動、内分泌、およびシナプスの変化に対する環境濃縮の治療効果

Therapeutic efficacy of environmental enrichment on behavioral, endocrine, and synaptic alterations in an animal model of maternal immune activation.

• Xin Zhao
• Alejandro N Rondón-Ortiz
• Erika P Lima
• Madeline Puracchio
• Ryland C Roderick
• Amanda C Kentner

抄録

母体免疫活性化（MIA）は、いくつかの神経発達障害の重要な危険因子として同定されている。我々は以前に、思春期後の環境濃縮（EE）が雄ラットのMIAに対する回復力を救出し、促進することを実証している。重要なのは、EEプロトコルは、人間のリハビリテーションの設定で臨床関連性を実証している。健康と病気の動物モデルにこれらのEEプロトコル（例えば、社会的、物理的、認知刺激）の要素のいくつかを適用すると、その成功の下にあるメカニズムの探査を可能にします。ここでは、MIAモデルを使用して、我々はさらに雌の動物に焦点を当てた複雑な環境のリハビリの可能性を調査します。さらに、これまでの研究を発展させて、男女の脳のいくつかの領域におけるシナプス可塑性とストレスの遺伝的マーカーを調査した。今回の研究では、標準的に飼育された雌のスプラague-Dawleyラットに、妊娠15日目に炎症性エンドトキシンであるリポ多糖類（LPS; 100μg/kg）または生理食塩水（等量）のいずれかで挑戦されました。生後50日目に、雄と雌の子孫を、ケージの大きさ、ケージメイトの数（社会的刺激）と濃縮材料の点で異なる3つの条件のいずれかに無作為に割り付けた。空間識別能力と社会行動は6週間後に評価されました。その結果、妊娠中期に単一のLPS注射を行うと、雌ラットの空間弁別能力が障害されることが明らかになった。思春期後のEEは、この混乱を救済した。内分泌レベルでは、EEはMIA後の血漿コルチコステロンの上昇を減衰させたが、これは雌の子孫におけるEEのリハビリ効果を媒介している可能性がある。前頭前野、海馬、扁桃体、視床下部において、MIAとEEは、男女ともに回復力とシナプス可塑性に関連するいくつかの遺伝子のmRNA発現を変化させた。以上の結果から、EEはMIA誘発性の行動・認知障害に対する治療的介入として有用であることが明らかになった。さらに、これらの障害の根底にあるかもしれない性差のある分子機構を明らかにし、その障害を救済することを明らかにした。

Maternal immune activation (MIA) has been identified as a significant risk factor for several neurodevelopmental disorders. We have previously demonstrated that postpubertal environmental enrichment (EE) rescues and promotes resiliency against MIA in male rats. Importantly, EE protocols have demonstrated clinical relevancy in human rehabilitation settings. Applying some of the elements of these EE protocols (e.g. social, physical, cognitive stimulation) to animal models of health and disease allows for the exploration of the mechanisms that underlie their success. Here, using a MIA model, we further investigate the rehabilitative potential of complex environments with a focus on female animals. Additionally, we expand upon some of our previous work by exploring genetic markers of synaptic plasticity and stress throughout several brain regions of both sexes. In the current study, standard housed female Sprague-Dawley rats were challenged with either the inflammatory endotoxin lipopolysaccharide (LPS; 100 μg/kg) or saline (equivolume) on gestational day 15. On postnatal day 50, male and female offspring were randomized into one of three conditions that differed in terms of cage size, number of cage mates (social stimulation) and enrichment materials. Spatial discrimination ability and social behavior were assessed six weeks later. Similar to our previously published work in males, our results revealed that a single LPS injection during mid gestation disrupted spatial discrimination ability in female rats. Postpubertal EE rescued this disruption. On the endocrine level, EE dampened elevations in plasma corticosterone that followed MIA, which may mediate EE's rehabilitative effects in female offspring. Within the prefrontal cortex, hippocampus, amygdala, and hypothalamus, MIA and EE altered the mRNA expression of several genes associated with resiliency and synaptic plasticity in both sexes. Overall, our findings provide further evidence that EE may serve as a therapeutic intervention for MIA-induced behavioral and cognitive deficits. Moreover, we identify some sexually dimorphic molecular mechanisms that may underlie these impairments and their rescue.