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β3アドレナリンと甲状腺ホルモンのシグナル統合を介した脂肪細胞の熱発育と脂肪形成の制御
Control of Adipocyte Thermogenesis and Lipogenesis through β3-Adrenergic and Thyroid Hormone Signal Integration.
PMID: 32375048 DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107598.
抄録
βアドレナリンシグナルが皮下白色脂肪組織（sWAT）におけるde novo lipogenesis (DNL)とthermogenesisを協調的にアップレギュレーションし、脂肪細胞におけるcAMP生成Gタンパク質共役型受容体Gs（Adipo-GsαKO）を欠損したマウスでは、両方の効果がブロックされることを示している。しかし、UCP1の発現ではなくDNLの活性化にはラパマイシン感受性mTORC1が必要であることが明らかになった。さらに、β3アドレナリン作動薬であるCL316243は、培養脂肪細胞の発熱遺伝子を容易にアップレギュレートするが、リポゲン遺伝子はアップレギュレートしないことから、sWATインビボでのDNLの活性化には、さらなる調節因子が必要であることが示唆された。我々は、そのような因子の一つである甲状腺ホルモンT3を同定した。野生型マウスにT3を投与すると、sWATにおける熱発育とDNLの両方が亢進することがわかった。また、T3のsWATにおけるUCP1発現への作用はcAMPに依存しており、Adipo-GsαKOマウスではDNLの上昇が持続するにもかかわらず、T3の作用は阻害された。このように、T3はcAMPシグナルを増幅させることでsWATの熱発育を促進し、一方で脂肪細胞のDNLの制御はcAMPとラパマイシン感受性mTORC1の両方とは無関係に行われていることが示唆された。
Here, we show that β adrenergic signaling coordinately upregulates de novo lipogenesis (DNL) and thermogenesis in subcutaneous white adipose tissue (sWAT), and both effects are blocked in mice lacking the cAMP-generating G protein-coupled receptor Gs (Adipo-GsαKO) in adipocytes. However, UCP1 expression but not DNL activation requires rapamycin-sensitive mTORC1. Furthermore, β3-adrenergic agonist CL316243 readily upregulates thermogenic but not lipogenic genes in cultured adipocytes, indicating that additional regulators must operate on DNL in sWAT in vivo. We identify one such factor as thyroid hormone T3, which is elevated locally by adrenergic signaling. T3 administration to wild-type mice enhances both thermogenesis and DNL in sWAT. Mechanistically, T3 action on UCP1 expression in sWAT depends upon cAMP and is blocked in Adipo-GsαKO mice even as elevated DNL persists. Thus, T3 enhances sWAT thermogenesis by amplifying cAMP signaling, while its control of adipocyte DNL can be mediated independently of both cAMP and rapamycin-sensitive mTORC1.
Copyright © 2020 The Authors. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.