筋弛緩性アトニーてんかん、軽度の大動脈弁狭窄、高近視を有する中国人患者におけるSLC6A1/NOTCH1/PRIMPOL遺伝子の同時病因変異

Concurrent pathogenic variants in SLC6A1/NOTCH1/PRIMPOL genes in a Chinese patient with myoclonic-atonic epilepsy, mild aortic valve stenosis and high myopia.

• Haiming Yuan
• Qingming Wang
• Yufeng Li
• Shuangxi Cheng
• Jianxin Liu
• Yanhui Liu

抄録

背景:

病原性SLC6A1変異体は、ミオクロニー-アトニーてんかん（MAE）患者において報告されている。Notchファミリーのタンパク質のメンバーをコードするNOTCH1は、大動脈弁疾患と関連していることが知られている。PRIMPOL変異体は、近視の高い中国人患者でのみ同定されている。エクソームシークエンシング解析により、現在では複雑な臨床的特徴を持つ患者の複数の遺伝的病因を同時に検出することが可能となっている。しかし、1人の患者に3つのメンデル疾患が存在し、それぞれの病原性バリアントと臨床表現型に裏付けられていることは非常に稀である。

BACKGROUND: Pathogenic SLC6A1 variants have been reported in patients with myoclonic-atonic epilepsy (MAE). NOTCH1, encoding a member of the Notch family of proteins, is known to be associated with aortic valve disease. The PRIMPOL variant has only been identified in Chinese patients with high myopia. Exome sequencing analysis now allows the simultaneous detection of multiple genetic etiologies for patients with complicated clinical features. However, the presence of three Mendelian disorders in one patient supported by their respective pathogenic variants and clinical phenotypes is very rare.

ケースプレゼンテーション:

ここでは、MAE、言語遅延、境界性知的障害（ID）、軽度の社会性障害、注意欠陥多動性障害（ADHD）を呈した4歳の中国人の男児を報告する。また、軽度の大動脈弁狭窄症と高度の近視を有していた。全ゲノムシークエンシング（WES）を用いて、3つの変異を同定した。(1) SLC6A1, NM_003042.4:c.881-883del (p.Phe294del)、(2) NOTCH1, NM_017617.5:c.1100-2A>G、(3) PRIMPOL, NM_152683.4:c.265T>G (p.Tyr89Asp)の3つの変異体を同定した。親のサンガー配列決定により、SLC6A1とNOTCH1の変異体はde novoであることが確認されたが、PRIMPOLの変異体は同じく近視が高かった父親から遺伝した。さらに、PRIMPOL変異は父方の祖父母のゲノムには存在しなかったため、家族内でもde novoであった。3つの変異体はすべて病原性に分類される。

CASE PRESENTATION: Here, we report a 4-year-old Chinese boy who presented with MAE, delayed language, borderline intellectual disability (ID), mildly impaired social skills and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). He also had mild aortic valve stenosis and high myopia. Using whole-exome sequencing (WES), we identified three variants: (1) SLC6A1, NM_003042.4: c.881-883del (p.Phe294del), (2) NOTCH1, NM_017617.5:c.1100-2A > G and (3) PRIMPOL, NM_152683.4:c.265 T > G (p.Tyr89Asp). Parental Sanger sequencing confirmed that SLC6A1 and NOTCH1 variants were de novo, whereas the PRIMPOL variant was inherited from the father who also had high myopia. Furthermore, the PRIMPOL variant was absent from the genomes of the paternal grandparents, and thus was also a de novo event in the family. All three variants are classified as pathogenic.

結論:

SLC6A1の変異は、この患者のMAE、言語遅延、境界性ID、社会性スキルの低下、ADHDの特徴を説明できる可能性があり、一方、この患者の大動脈弁狭窄と高い近視の特徴は、それぞれNOTCH1とPRIMPOLの変異によって説明できる可能性がある。この症例は、3つのメンデル病が混在した複雑な表現型を持つ患者の複数の病原性バリアントを明らかにする上で、エクソームシークエンシングの有用性を実証した。

CONCLUSION: The SLC6A1 variant could explain the features of MAE, delayed language, borderline ID, impaired social skills and ADHD in this patient, whereas the features of aortic valve stenosis and high myopia of the patient may be explained by variants in NOTCH1 and PRIMPOL, respectively. This case demonstrated the utility of exome sequencing in uncovering the multiple pathogenic variants in a patient with complicated phenotypes due to the blending of three Mendelian disorders.