ミトコンドリアtRNASer(UCN)変異を有する中国の2つの家族における難聴の発症率の低さ

Low penetrance of hearing loss in two Chinese families carrying the mitochondrial tRNASer(UCN) mutations.

• Wei Peng
• Yi Zhong
• Xueyan Zhao
• Jie Yuan

抄録

ミトコンドリアDNA(mtDNA)の変異、特にミトコンドリア12S rRNAとトランスファーRNA(tRNA)Ser(UCN)遺伝子の変異は、非対称性難聴の重要な原因となっています。しかし、臨床的な難聴の原因となるmt-tRNA変異の分子機構は十分に解明されていません。本研究では、中国の非症候性難聴の2家族を対象に、難聴の発症率が非常に低い（Family1で9.1％、Family2で12.5％）ことから、その分子的特徴を明らかにした。全mtDNA遺伝子の突然変異解析により、シトクロム酸化酵素1/tRNASer(UCN) G7444AとtRNASer(UCN) C7492Tの突然変異と、それぞれヒトのミトコンドリアハプログループD4とG2bに属する多型の存在が確認された。さらに、G7444AおよびC7492T変異は、保存性の高いtRNASer(UCN)ヌクレオチドで発生しており、ミトコンドリアの翻訳障害に関与するtRNA代謝障害を引き起こす可能性がある。したがって、G7444AとC7492Tの変異は、難聴の原因となるミトコンドリアの機能不全につながる可能性がある。しかし、Gap junctionβ-2、Solute Carrier Family26 Member4、TRNA 5-methylaminomethyl-2-thiouridylate methyltransferaseに機能的変異が見られなかったことから、核内遺伝子が難聴の発生に積極的な役割を果たしていない可能性が示唆された。本研究では、観察された難聴の不完全な浸透性と軽度のミトコンドリア機能不全から、mtDNA G7444AとC7492Tの変異は難聴の表現型を形成するのに十分ではないことが示唆された。したがって、環境因子やエピジェネティック制御などの他の危険因子が難聴の発症に関与している可能性がある。

Mutations in mitochondrial DNA (mtDNA), especially in mitochondrial 12S rRNA and transfer RNA(tRNA)Ser(UCN) genes, are important causes of non‑syndromic hearing loss. However, the molecular mechanism underlying mt‑tRNA mutations in clinical hearing impairment are not fully understood. The present study assessed the molecular characterization of two Chinese families with non‑syndromic hearing loss, who both exhibited very low penetrance of deafness (9.1 and 12.5% for Family 1 and 2, respectively). Mutational analysis of the complete mtDNA genes identified the presence of cytochrome c oxidase 1/tRNASer(UCN) G7444A and tRNASer(UCN) C7492T mutations, together with polymorphisms belonging to human mitochondrial haplogroup D4 and G2b, respectively. Moreover, the G7444A and C7492T mutations occurred at highly conserved tRNASer(UCN) nucleotides and may cause tRNA metabolism failure, which is involved in mitochondrial translation defects. Therefore, the G7444A and C7492T mutations may lead to the mitochondrial dysfunction that responsible for deafness. However, the absence of any functional variants in Gap junction β‑2, Solute Carrier Family 26 Member 4 and TRNA 5‑methylaminomethyl‑2‑thiouridylate methyltransferase suggested that nuclear genes may not play active roles in the occurrence of deafness. In the present study, the observed incomplete penetrance of hearing loss and mild mitochondrial dysfunction indicated that mtDNA G7444A and C7492T mutations are insufficient to produce the deafness phenotype. Therefore, other risk factors such as environmental factors and epigenetic regulation may be involved in the pathogenesis of hearing loss in the families recruited in the present study.