変異型ASXL1/BAP1複合体が骨髄性白血病を悪化させる分子機構

[Molecular mechanisms by which the mutant ASXL1/BAP1 complex aggravates myeloid leukemia].

• Shuhei Asada

抄録

骨髄性新生物で頻繁に発生するASXL1の変異は、しばしば予後不良をもたらす。しかし、変異ASXL1が癌の発症にどのように寄与しているのか、その正確な分子機構は未だ解明されていない。そこで我々は、変異型ASXL1と脱ユビキチナーゼBAP1が形成するハイパーアクティブ複合体が、骨髄性白血病の発生を促進する役割を担っていることを解析した。BAP1の発現は、変異体ASXL1の安定化と一塩基化の増加をもたらしたが、野生型ASXL1の一塩基化は増加しなかった。変異型ASXL1の単量化は、BAP1の触媒機能を増強し、その結果、PRC1複合体に対抗してH2AK119ubを大幅に減少させた。変異型ASXL1-BAP1複合体は、造血前駆細胞の多系統分化を阻害し、骨髄性白血病の発生を促進した。変異型ASXL1/BAP1複合体は、H2AK119ubの減少を介してHOXA5、HOXA7、HOXA9、IRF8のアップレギュレーションを誘発することがメカニズム的に明らかになった。重要なことに、BAP1 欠損は、HOXA5、HOXA7、HOXA9 の発現レベルを低下させることで、変異型 ASXL1 を発現する骨髄性白血病細胞および MLL 再編成白血病細胞の白血病原性を抑制した。我々の知見は、幅広い骨髄性新生物の治療標的としての BAP1 の可能性を強調している。

Mutations in ASXL1, which occur frequently in myeloid neoplasms, often confer poor prognosis. Despite their clinical importance, the precise molecular mechanisms underlying the contribution of mutant ASXL1 to cancer pathogenesis remain to be elucidated. Thus, we analyzed the roles of the hyperactive complex formed by mutant ASXL1 and the deubiquitinase BAP1 in promoting myeloid leukemogenesis. BAP1 expression resulted in the stabilization and increased monoubiquitination of mutant but not wildtype ASXL1. Monoubiquitination of mutant ASXL1 enhanced the catalytic function of BAP1, resulting in a profound reduction in H2AK119ub by counteracting the PRC1 complex. The mutant ASXL1-BAP1 hyperactive complex impaired the multi-lineage differentiation of hematopoietic progenitor cells and accelerated myeloid leukemogenesis. Mechanistically, the mutant ASXL1/BAP1 complex induced the upregulation of HOXA5, HOXA7, HOXA9, and IRF8 via a reduction in H2AK119ub. Importantly, BAP1 depletion inhibited the leukemogenicity of mutant ASXL1-expressing myeloid leukemia cells and MLL-rearranged leukemia cells by reducing the expression levels of HOXA5, HOXA7, and HOXA9. Our findings highlight the potential of BAP1 as a therapeutic target in a broad range of myeloid neoplasms.