CCl誘起肝障害ラットにおけるUDP-グルクロン酸転移酵素の制御障害

Dysregulation of UDP-glucuronosyltransferases in CCl induced liver injury rats.

• Lijie Xu
• Rongyao Zheng
• Peng Xie
• Qianqian Guo
• Hui Ji
• Tingting Li

抄録

UDP-グルクロン酸転移酵素（UGT）は、多数の内因性および外因性基質のグルクロン酸化を触媒する第二相薬物代謝酵素のファミリーである。四塩化炭素（CCl）は、ヒトの肝疾患を模倣した肝障害を発症するために広く使用されている。しかし、CClがUGTの発現・活性に及ぼす影響やそのメカニズムは十分に解明されていない。本研究では、CClによって誘導される主要なUGTsの制御異常パターンを明らかにすることを目的とした。生化学的及び病理組織学的な結果から、CClはラットにおいて肝毒性を示すことが示された。急性肝障害ラットでは、UGTのmRNAレベルはすべて有意に低下した。しかし、慢性肝線維症ラットでは、UGT1A1、1A6、2B1、2B2のmRNAレベルが上昇し、UGT2B3、2B6、2B12レベルが低下した。急性肝障害ラットでは、UGT1A1、1A6、2Bのタンパク質発現が低下した。UGT1A1、1A6タンパク質は増加したが、肝線維化ラットではUGT2Bタンパク質が減少した。また、CClはラットのUGTの酵素活性を阻害した。さらに、肝線維化ラットでは、Nrf2、HO-1、AhR、CYP1A1以外のNrf2、CAR、FXR、PXR、PPAR-αおよびそれに対応する標的遺伝子のmRNA発現が低下していた。これらの結果から、CCl曝露下でのUGTの制御異常はアイソフォーム特異的であり、薬効や内因性代謝に複雑な影響を与えている可能性が示唆された。また、CClの曝露時間の違い（単回投与と多回投与）は、ラットの肝内UGTs発現に異なる影響を与える可能性がある。

UDP-glucuronosyltransferases (UGTs) are a family of phase II drug metabolizing enzymes that catalyze glucuronidation of numerous endogenous and exogenous substrates. Carbon tetrachloride (CCl) is widely used to develop liver injuries mimicking human liver diseases. However, effects of CCl on the expression and activities of UGTs and the mechanism have not been fully elucidated. The present study aims to elucidate the dysregulation patterns of major UGTs induced by CCl. Biochemical and histopathological results showed that CCl exerted hepatotoxicity in rats. The mRNA levels of UGTs were all significantly reduced in acute liver injury rats. However, mRNA levels of UGT1A1, 1A6, 2B1 and 2B2 were up-regulated while the UGT2B3, 2B6 and 2B12 levels were reduced in chronic CCl-induced liver fibrosis rats. The protein expression of UGT1A1, 1A6 and 2B were decreased in acute liver injury rats. UGT1A1 and 1A6 proteins were increased, whereas UGT2B protein was reduced in liver fibrosis rats. In addition, CCl inhibited the enzyme activities of UGTs in rats. Moreover, the dysregulation of UGTs was accompanied by the decreased mRNA expression of Nrf2, CAR, FXR, PXR, PPAR-α and their corresponding target genes, except for Nrf2, HO-1, AhR and CYP1A1 in liver fibrosis rats. These findings suggest that dysregulation of UGTs under CCl exposure is isoform-specific, which could have a complex impact on drug efficacy and endogenous metabolism. Different exposure durations of CCl (single vs multiple doses) could have differential effects on rat hepatic UGTs expression.

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