チモロールマレイン酸塩を担持した第四級キトサン系感熱性ハイドロゲルの合成と特性：緑内障治療のための透明な外用眼球送達システム

Synthesis and characterization of timolol maleate-loaded quaternized chitosan-based thermosensitive hydrogel: A transparent topical ocular delivery system for the treatment of glaucoma.

• Yousef Pakzad
• Marziyeh Fathi
• Yadollah Omidi
• Masoud Mozafari
• Ali Zamanian

抄録

キトサンベースの熱感応性ヒドロゲルは、眼科用途に提案されている魅力的なin situ形成薬物送達システムの一つである。しかし、このサーモゲルの使用は、非透明性、比較的低い溶解度、および長時間のゲル化時間によって制限されてきた。本研究では、緑内障治療に適した細胞適合性およびゲル化特性を有する透明な感熱性ヒドロゲルを開発するための便利なアプローチが報告されている。最適な四環化条件を得た後、炭酸水素ナトリウムとβ-グリセロリン酸塩をゲル化剤として混合することにより、開発した四環化キトサンのin-situゲル化製剤を達成した。この製剤は、室温以下または室温での溶液であり、数分以内に眼表面温度付近で透明なヒドロゲルに変化した。熱およびレオロジー評価の結果、炭酸水素ナトリウムを添加することで、ハイドロゲルの熱感受性を高める相乗効果があることが明らかになった。また、四級化キトサンをベースとしたハイドロゲルは、明らかに多孔質構造を有しており、良好な膨潤性と分解性を有していることがわかった。溶血および細胞毒性の評価から、開発したハイドロゲルは薬物担体としての生体適合性が良好であることが示唆された。最後に、マレイン酸チモロールのin vitro放出プロファイルを調べたところ、緑内障モデル薬としては、初期の数時間で放出が始まり、1週間以上にわたって安定した直線的な放出が見られた。これらの結果から、開発したハイドロゲルが緑内障治療の効率的なドラッグデリバリー候補として考えられることが確認された。

The chitosan-based thermosensitive hydrogel is one of the attractive in situ forming drug delivery systems that are suggested for ophthalmic applications. However, the use of this thermogel has been limited by non-transparency, relatively low solubility and prolonged gelation time. In this study, a convenient approach has been reported to develop transparent thermosensitive hydrogel with suitable cytocompatibility and gelation properties for glaucoma treatment. After obtaining the optimum quaternization conditions, the developed in-situ gelling formulation of quaternized chitosan was achieved by mixing sodium hydrogen carbonate with β-glycerophosphate as a gelling agent. The formulation was a solution below or at room temperature and turned to a transparent hydrogel around ocular surface temperature within several minutes. The results of thermal and rheological evaluations demonstrated that adding sodium hydrogen carbonate has a synergic effect in enhancing the thermosensitivity of the hydrogel. Also, the prepared hydrogels based on quaternized chitosan presented obvious porous architectures, good swelling, and degradability. Hemolysis and cytotoxicity evaluations suggested that the developed hydrogels indicated good biocompatibility as a drug carrier. Finally, the in vitro release profile of timolol maleate as an anti-glaucoma model drug showed the initial burst release in the early hours and a steady linear release of drug from the hydrogel over 1 week. The obtained results confirmed that the developed hydrogel can be considered as an efficient drug delivery candidate for glaucoma therapy.

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