免疫療法を受けた進行Nsclcにおける治療効果と生存率の予測因子としてのF-FDGペットパラメータとラジオミクス特徴の解析

F-FDG Pet Parameters and Radiomics Features Analysis in Advanced Nsclc Treated with Immunotherapy as Predictors of Therapy Response and Survival.

• Giulia Polverari
• Francesco Ceci
• Valentina Bertaglia
• Maria Lucia Reale
• Osvaldo Rampado
• Elena Gallio
• Roberto Passera
• Virginia Liberini
• Paola Scapoli
• Vincenzo Arena
• Manuela Racca
• Andrea Veltri
• Silvia Novello
• Désirée Deandreis

抄録

目的:

1.1）免疫療法の対象となる進行非小細胞肺癌（NSCLC）患者のベースライン18F-FDG PET/CT半定量パラメータと無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、免疫療法への反応性との関連を評価すること；（1.1.2）免疫療法への反応を予測する特徴を同定するための原発病変のラジオミクス解析の適用を評価すること；（1.3）18F-FDG PET/CT による腫瘍負担（N および M 因子）の評価が PFS および OS と関連しているかどうかを評価すること。

OBJECTIVES: (1.1) to evaluate the association between baseline 18F-FDG PET/CT semi-quantitative parameters of the primary lesion with progression free survival (PFS), overall survival (OS) and response to immunotherapy, in advanced non-small cell lung carcinoma (NSCLC) patients eligible for immunotherapy; (1.2) to evaluate the application of radiomics analysis of the primary lesion to identify features predictive of response to immunotherapy; (1.3) to evaluate if tumor burden assessed by 18F-FDG PET/CT (N and M factors) is associated with PFS and OS.

材料および方法:

我々は、治療前に 18F-FDG PET/CT を実施して病期分類を行った免疫療法候補の進行 NCSLC 患者（ステージ IIIb/c またはステージ IV）の臨床記録をレトロスペクティブに解析した。解析には、57人（57人）の患者が含まれた（F:M 17:40、年齢中央値＝69歳）。注目すべきは、患者のうち38/57人が腺癌（AC）、10/57人が扁平上皮癌（SCC）、9/57人が特定不能（NOS）であった。全体では、ステージIVAが47.4％、IVBが42.1％、IIIBが8.8％であった。免疫療法は42/57例でフロントライン治療として、15/57例でプラチナ製剤ベースの化学療法後のセカンドライン治療として実施された。免疫療法開始後の追跡期間中央値は10ヵ月（範囲：1.5～68.6）であった。治療効果は、48/57例でRECIST 1.1基準（治療4サイクルごとにCT評価）で評価されたが、臨床データおよび検査データで評価できない場合は（9例で病勢の進行が早いか、患者の臨床状態が悪化している）、RECIST 1.1基準で評価された。ラジオミクス解析は、2人のオペレーターが手動で描いた原発腫瘍の関心領域（ROI）を適用し、SUVmaxの40％で半自動的に閾値を適用することによって行われた。

MATERIALS AND METHODS: we retrospectively analyzed clinical records of advanced NCSLC patients (stage IIIb/c or stage IV) candidate to immunotherapy who performed 18F-FDG PET/CT before treatment to stage the disease. Fifty-seven (57) patients were included in the analysis (F:M 17:40; median age = 69 years old). Notably, 38/57 of patients had adenocarcinoma (AC), 10/57 squamous cell carcinoma (SCC) and 9/57 were not otherwise specified (NOS). Overall, 47.4% patients were stage IVA, 42.1% IVB and 8.8% IIIB. Immunotherapy was performed as front-line therapy in 42/57 patients and as second line therapy after chemotherapy platinum-based in 15/57. The median follow up after starting immunotherapy was 10 months (range: 1.5-68.6). Therapy response was assessed by RECIST 1.1 criteria (CT evaluation every 4 cycles of therapy) in 48/57 patients or when not feasible by clinical and laboratory data (fast disease progression or worsening of patient clinical condition in nine patients). Radiomics analysis was performed by applying regions of interest (ROIs) of the primary tumor delineated manually by two operators and semi-automatically applying a threshold at 40% of SUVmax.

結果:

(1.1)代謝腫瘍量（MTV）（=0.028）および全病変糖化（TLG）（=0.035）は、進行性と非進行性の病状に有意に関連していた。MTVおよびTLGの値が高い患者は、値が低い患者と比較して、病気が進行する確率が高かった。SUVmaxはPDステータス、PFS、OSとの相関を示さなかった。MTV（=0.027）、TLG（=0.022）もPR、SD、PD群で有意差を示したが、SUVmaxは治療効果（=0.427）とは無関係であることが確認された。(1.2)我々は、いくつかの放射線医学的特徴とPDの状態との関連を観察した。すなわち、高い腫瘍体積、TLG、および「スキューネス」および「カーブトーシス」で表される不均一性を有する患者は、免疫療法に失敗する確率が高かった。(1.3) 18F-FDG PET/CTにおけるMステータスは、PFS（＝0.002）およびOS（＝0.049）と有意に関連していた。Nステータスには有意な関連は認められなかった。

RESULTS: (1.1) metabolic tumor volume (MTV) ( = 0.028) and total lesion glycolysis (TLG) ( = 0.035) were significantly associated with progressive vs. non-progressive disease status. Patients with higher values of MTV and TLG had higher probability of disease progression, compared to those patients presenting with lower values. SUVmax did not show correlation with PD status, PFS and OS. MTV ( = 0.027) and TLG ( = 0.022) also resulted in being significantly different among PR, SD and PD groups, while SUVmax was confirmed to not be associated with response to therapy ( = 0.427). (1.2) We observed the association of several radiomics features with PD status. Namely, patients with high tumor volume, TLG and heterogeneity expressed by "skewness" and "kurtosis" had a higher probability of failing immunotherapy. (1.3) M status at 18F-FDG PET/CT was significantly associated with PFS ( = 0.002) and OS ( = 0.049). No significant associations were observed for N status.

結論:

免疫療法の開始前に18F-FDG PET/CTを実施することは、MTV、TLG、放射線医学的特徴（体積と不均一性）が病気の進行と関連していることから、進行NSCLC患者の病気の進行と免疫療法への反応を予測できる重要な予後診断ツールである可能性がある。

CONCLUSIONS: 18F-FDG PET/CT performed before the start of immunotherapy might be an important prognostic tool able to predict the disease progression and response to immunotherapy in patients with advanced NSCLC, since MTV, TLG and radiomics features (volume and heterogeneity) are associated with disease progression.