細胞外HMGB1：COVID-19を含む重症肺炎の治療標的？

Extracellular HMGB1: a therapeutic target in severe pulmonary inflammation including COVID-19?

• Ulf Andersson
• William Ottestad
• Kevin J Tracey

抄録

背景:

2019年の新規コロナウイルス疾患（COVID-19）は、脆弱な個人における未解決の理由で急性呼吸窮迫症候群を引き起こす。既存の治療薬で標的とすることが可能なCOVID-19関連炎症の主要な病原性分子を同定する必要性があります。内因性ダメージ関連分子パターン（DAMP）HMGB1は、2つの異なる経路を介して炎症を開始する。ジスルフィドHMGB1はTLR4受容体をトリガーし、炎症性サイトカインの放出を生成する。細胞外HMGB1は、死にかけている細胞から放出されるか、または活性化された自然免疫細胞から分泌され、細胞外DNA、RNAおよびその他のDAMPまたは病原体関連分子（DAMP）との複合体を形成し、細胞死後に放出される。これらの複合体は、肺のみで高濃度に発現するRAGEを介してエンドサイトー化され、エンドリソソーム系に輸送され、高濃度ではHMGB1によって破壊される。このようにして、危険分子は細胞質の炎症性受容体にアクセスし、炎症性ソームの活性化を促します。細胞外SARS-CoV-2 RNAは、HMGB1を介して、リソソームの漏出と組み合わされたHMGB1アシストトランスファーを介して細胞内サイトゾルに到達する可能性が考えられる。細胞外HMGB1は、一般に、PAMPおよびDAMPを含む他の分子と結合して生体内に存在する。これらの複合体は、肺で特異的に除去されていることは、動脈血対静脈血中のHMGB1血漿レベルの40％の減少によって明らかにされていることはもっともらしい。豊富な肺RAGEの発現は、生理的なHMGB1レベルでリソソームで破壊される危険分子のエンドサイトーシスを可能にしますが、高レベルで有害なインフルマソームの活性化を引き起こします。ストレスは女性の肺内皮細胞ではアポトーシスを誘導するが、男性の肺内皮細胞では壊死を誘導する。

BACKGROUND: The 2019 novel coronavirus disease (COVID-19) causes for unresolved reasons acute respiratory distress syndrome in vulnerable individuals. There is a need to identify key pathogenic molecules in COVID-19-associated inflammation attainable to target with existing therapeutic compounds. The endogenous damage-associated molecular pattern (DAMP) molecule HMGB1 initiates inflammation via two separate pathways. Disulfide-HMGB1 triggers TLR4 receptors generating pro-inflammatory cytokine release. Extracellular HMGB1, released from dying cells or secreted by activated innate immunity cells, forms complexes with extracellular DNA, RNA and other DAMP or pathogen-associated molecular (DAMP) molecules released after lytic cell death. These complexes are endocytosed via RAGE, constitutively expressed at high levels in the lungs only, and transported to the endolysosomal system, which is disrupted by HMGB1 at high concentrations. Danger molecules thus get access to cytosolic proinflammatory receptors instigating inflammasome activation. It is conceivable that extracellular SARS-CoV-2 RNA may reach the cellular cytosol via HMGB1-assisted transfer combined with lysosome leakage. Extracellular HMGB1 generally exists in vivo bound to other molecules, including PAMPs and DAMPs. It is plausible that these complexes are specifically removed in the lungs revealed by a 40% reduction of HMGB1 plasma levels in arterial versus venous blood. Abundant pulmonary RAGE expression enables endocytosis of danger molecules to be destroyed in the lysosomes at physiological HMGB1 levels, but causing detrimental inflammasome activation at high levels. Stress induces apoptosis in pulmonary endothelial cells from females but necrosis in cells from males.

結論:

これらの観察結果に基づいて、細胞外HMGB1がCOVID-19の治療標的として考えられることを提案する。

CONCLUSION: Based on these observations we propose extracellular HMGB1 to be considered as a therapeutic target for COVID-19.