有機リン酸-クマリンハイブリッドの合成、生化学的評価、および強力かつ選択的なブチリルコリンエステラーゼ阻害剤としての分子モデリング

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Bioorg. Med. Chem. Lett..2020 Jul;30(13):127213. S0960-894X(20)30313-9. doi: 10.1016/j.bmcl.2020.127213.Epub 2020-04-25.

有機リン酸-クマリンハイブリッドの合成、生化学的評価、および強力かつ選択的なブチリルコリンエステラーゼ阻害剤としての分子モデリング

Synthesis, biochemical evaluation, and molecular modeling of organophosphate-coumarin hybrids as potent and selective butyrylcholinesterase inhibitors.

Lee J Macklin
Jason P Schwans

PMID: 32381396 DOI: 10.1016/j.bmcl.2020.127213.

抄録

有機リン酸化ワルファリン及び3-ベンジルクマリンを合成し、Ellman法によりインビトロでのコリンエステラーゼ阻害効果を評価した。その結果，ほとんどの化合物はアセチルコリンエステラーゼ（AChE）よりもブチリルコリンエステラーゼ（BChE）に選択的であり，酵素暴露15秒後のIC値は0.363μMから53.0μMの範囲であった。最も強力な化合物である3bとその構成異性体2bを比較したところ、リン酸塩の位置が非常に重要であることが明らかになった。有機リン酸塩がクマリンの代わりにベンジルに結合すると、選択性が逆転し、抗BChE活性が100倍に低下することが観察された。ドッキング計算により、3bは、S198との相対的なリン酸塩配向をほぼ最適化し、リン酸化の前にオキシアニオンホールを占有する遷移状態の模倣体として最初に結合することが示唆された。これらの結果は、BChEに対する新しいタイプの非神経障害性かつ不可逆的なクマリン系阻害剤の設計を示唆するものである。

A small library of new organophosphorylated warfarins and 3-benzylcoumarins were synthesized and evaluated for in vitro cholinesterase inhibition by Ellman's method. Most of the compounds were found to be selective for butyrylcholinesterase (BChE) over acetylcholinesterase (AChE), with IC values ranging from 0.363 μM to 53.0 μM determined after 15 s of enzyme exposure. Comparison of the most potent compound, 3b with its constitutional isomer 2b revealed the high importance of phosphate positioning. Reversed selectivity and a 100-fold reduction in anti-BChE activity was observed when the organophosphate was attached to the benzyl instead of the coumarin. Docking calculations suggest that 3b binds initially as a transition state mimic with near-optimal phosphate orientation relative to S198 and occupation of the oxyanion hole prior to phosphorylation. These results might inspire the design of a new type of non-neuropathic and irreversible coumarin-based inhibitor against BChE.