組織特異的な破壊は、リポジストロフィー症候群の脂肪細胞内在性および-外在性の特徴を明らかにする

Tissue-specific disruption of uncovers adipocyte-intrinsic and -extrinsic features of the lipodystrophy syndrome.

• Zhao Zhang
• Thomas Gallagher
• Philipp E Scherer
• Bruce Beutler

抄録

すべての組織でKBTBD2が欠損すると、インスリン産生の晩期障害を伴うインスリン抵抗性、重度の高血糖/糖尿病、リポジストロフィー、肝硬変、成長遅延を特徴とする表現型を引き起こす。KBTBD2は、p85αの豊富さを制限することにより、脂肪細胞におけるインスリン感受性を維持している。しかし、KBTBD2が他の組織でどのような生理的寄与をしているのかはまだ明らかにされていません。ここでは、このKBTBD2をノックアウトしたマウスは、白色および褐色脂肪組織にp85αを蓄積し、インスリン抵抗性、中等度の高血糖、インスリン産生の晩期障害を伴わない持続的な高インスリン血症、肝臓への異所性脂質蓄積につながるリポジストロフィーを引き起こすことを示している。肝臓および筋肉では、脂肪細胞外性インスリン抵抗性が認められた。これらの異常は、肝臓および筋肉特異的ノックアウトマウスではいずれも観察されなかった。脂肪細胞、肝臓、筋肉でノックアウトされたマウスはすべて正常な成長を示したが、KBTBD2は他の組織、特に骨でIGF1シグナルを確実に伝達するために必要であることが示唆された。表現型の多くは脂肪細胞におけるKBTBD2の欠損に起因するが、いくつかの特徴は脂肪細胞外由来である。

Loss of KBTBD2 in all tissues causes the phenotype, characterized by insulin resistance with late failure of insulin production, severe hyperglycemia/diabetes, lipodystrophy, hepatosteatosis, and growth retardation. KBTBD2 maintains insulin sensitivity in adipocytes by restricting the abundance of p85α. However, the possible physiological contribution or contributions of KBTBD2 have not yet been examined in other tissues. Here we show that mice with an adipocyte-specific knockout of accumulate p85α in white and brown adipose tissues, causing insulin resistance, moderate rather than severe hyperglycemia, sustained hyperinsulinemia without late failure of insulin production, and lipodystrophy leading to ectopic lipid accumulation in the liver. Adipocyte-extrinsic insulin resistance was observed in liver and muscle. None of these abnormalities were observed in liver- or muscle-specific knockout mice. Mice with knockout in adipocytes, liver, and muscle all showed normal growth, suggesting that KBTBD2 may be necessary to ensure IGF1 signaling in other tissues, notably bone. While much of the phenotype results from loss of KBTBD2 in adipocytes, some features are adipocyte-extrinsic.

Copyright © 2020 the Author(s). Published by PNAS.