マウスにおけるコレステロール胆石の形成におけるバイカリンと肝X受容体αの役割

Role of Baicalin and Liver X Receptor Alpha in the Formation of Cholesterol Gallstones in Mice.

• Geng Chen
• Shuodong Wu

抄録

本研究は、マウスの実験的なコレステロール胆石に対するバイカリンの効果を調べることを目的とした。マウスの胆石モデルは、石化性食餌を与えることで誘導され、胆嚢にコレステロール結石が認められた。石化性食餌を与えると、トリグリセリド、コレステロール、低密度リポ蛋白質濃度が上昇し、血清中の高密度リポ蛋白質濃度が低下することがわかった。また、石原性食餌を与えたマウスでは、胆嚢壁に過形成と炎症性浸潤が観察された。また、胆汁中のコレステロール含量の増加と胆汁酸の減少も認められた。リアルタイムPCRとウエスタンブロットの結果から、コレステロールから胆汁酸の合成を触媒する2つの酵素（コレステロール7-水酸化酵素（CYP7a1）とステロール12-水酸化酵素（CYP8b1））の発現量が減少し、2つのコレステロールトランスポーター（ATP結合カセットトランスポーターG5/G8（ABCG5/8））の発現量が石原性食餌摂取マウスの肝臓で増加していることが明らかになった。また、石原性食事療法は、血清中のアラニンアミノトランスフェラーゼとアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの活性を高め、腫瘍壊死因子、インターロイキン（IL-）1、IL-6、マロンジアルデヒドの濃度を増加させ、肝臓のスーパーオキシドジスムターゼ活性を低下させ、炎症性と酸化ストレスを示唆した。また、肝臓では肝X受容体α（LXR）が増加していた。バイカリンを投与したところ、石原性ダイエットによる胆石、高脂血症、胆嚢過形成、肝臓の炎症、酸化ストレス、コレステロール代謝障害はいずれもある程度緩和された。肝臓におけるLUXRの発現は、バイカリンにより抑制された。また、LUXRアゴニストT0901317は、マウスの石原性食事誘発性有害症状（胆石形成、高脂血症、肝障害、炎症、酸化ストレスの増加など）を悪化させた。以上の結果から、バイカリンは石原性食中毒による胆石症モデルマウスにおいて、LUXR活性の阻害を介して胆石症を予防する役割を果たしている可能性が示唆された。これらの知見は、臨床における胆石の予防と治療のための新たな洞察を提供する可能性がある。

This study was aimed at investigating the effect of baicalin on experimental cholesterol gallstones in mice. The mouse gallstone model was induced by feeding with a lithogenic diet, and cholesterol stones were found in the gallbladder. The lithogenic diet caused elevation of triglycerides, cholesterol, and low-density lipoprotein concentrations and descent of high-density lipoprotein concentration in serum. Hyperplasia and inflammatory infiltration were observed in the gallbladder wall of lithogenic diet-fed mice. We also found the increase of cholesterol content and the decrease of bile acid in bile. Real-time PCR and western blot results demonstrated that the expression levels of two enzymes (cholesterol 7-hydroxylase (CYP7a1) and sterol 12-hydroxylase (CYP8b1)) to catalyze the synthesis of bile acid from cholesterol were decreased and that two cholesterol transporters (ATP-binding cassette transporter G5/G8 (ABCG5/8)) were increased in the liver of lithogenic diet-fed mice. The lithogenic diet also led to enhanced activity of alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase in serum; increased concentrations of tumor necrosis factor-, interleukin- (IL-) 1, IL-6, and malondialdehyde; and decreased superoxide dismutase activity in the liver, suggesting inflammatory and oxidative stress. In addition, liver X receptor alpha (LXR) was increased in the liver. After gavage of baicalin, the lithogenic diet-induced gallstones, hyperlipidemia, gallbladder hyperplasia, inflammation, and oxidative stress in liver and cholesterol metabolism disorders were all alleviated to some degree. The expression of LXR in the liver was inhibited by baicalin. In addition, the LXR agonist T0901317 aggravated lithogenic diet-induced harmful symptoms in mice, including the increase of gallstone formation, hyperlipidemia, hepatic injury, inflammation, and oxidative stress. In conclusion, we demonstrated that baicalin played a protective role in a lithogenic diet-induced gallstone mouse model, which may be mediated by inhibition of LXR activity. These findings may provide novel insights for prevention and therapy of gallstones in the clinic.

Copyright © 2020 Geng Chen and Shuodong Wu.