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フッ化物の毒性：疫学研究、動物実験およびin vitro分析におけるヒト発達神経毒性の証拠の批判的評価
Toxicity of fluoride: critical evaluation of evidence for human developmental neurotoxicity in epidemiological studies, animal experiments and in vitro analyses.
PMID: 32382957 PMCID: PMC7261729. DOI: 10.1007/s00204-020-02725-2.
抄録
最近の疫学研究では、フッ化物は子供の知能を低下させるヒトの発達神経毒性物質であり、有害金属（鉛、メチル水銀、ヒ素）やポリ塩化ビフェニルと同じカテゴリーに分類されることが示唆されている。もしそうであれば、飲料水のフッ素化が普及し、歯磨き粉などの口腔衛生製品にフッ化物が世界的に使用されていることを考えると、この評価は非常に関連性の高いものとなるだろう。これらの主張をより深く理解するために、我々は、ヒトの暴露レベル、動物実験の結果、特に発達毒性に焦点を当てた結果、およびフッ化物が有害な影響を引き起こす分子機構を検討した。さらに、神経細胞や前駆体・幹細胞におけるフッ化物の影響を調べたin vitro研究を分析し、2012年以降に発表された23件の疫学研究を検討した。その結果、動物実験で観察されなかった有害影響レベル（NOAEL）とヒトにおけるフッ化物の現在の適正摂取量（AI）（50µg/kgb.w./日）との間の曝露マージン（MoE）は、参考にした特定の動物実験にもよるが、50から210の間であることが示された。異常に高いフッ化物曝露レベルであっても、少なくとも10のMoEが得られた。さらに、ヒト血漿中のフッ化物濃度は、フッ化物濃度よりもはるかに低く、細胞培養物中の影響を引き起こす。対照的に、最近の疫学研究23件中21件は、高フッ化物曝露と知能の低下との関連を報告している。実験的証拠と疫学的証拠の間の不一致は、フッ化物と知能の間に考えられる関連性、特に潜在的な交絡因子、例えば、社会経済的地位、居住地、母乳育児、低出生体重、母体の知能、および他の神経毒性化学物質への曝露を十分に考慮することに関して、これらの疫学的研究のほとんどに内在する不備によって調整されるかもしれない。結論として、現在利用可能な科学的証拠を総合的に勘案すると、本レビューは、ヨーロッパにおける現在の曝露レベルでは、フッ化物をヒトの発達神経毒性物質として評価すべきであるという推定を支持していない。
Recently, epidemiological studies have suggested that fluoride is a human developmental neurotoxicant that reduces measures of intelligence in children, placing it into the same category as toxic metals (lead, methylmercury, arsenic) and polychlorinated biphenyls. If true, this assessment would be highly relevant considering the widespread fluoridation of drinking water and the worldwide use of fluoride in oral hygiene products such as toothpaste. To gain a deeper understanding of these assertions, we reviewed the levels of human exposure, as well as results from animal experiments, particularly focusing on developmental toxicity, and the molecular mechanisms by which fluoride can cause adverse effects. Moreover, in vitro studies investigating fluoride in neuronal cells and precursor/stem cells were analyzed, and 23 epidemiological studies published since 2012 were considered. The results show that the margin of exposure (MoE) between no observed adverse effect levels (NOAELs) in animal studies and the current adequate intake (AI) of fluoride (50 µg/kg b.w./day) in humans ranges between 50 and 210, depending on the specific animal experiment used as reference. Even for unusually high fluoride exposure levels, an MoE of at least ten was obtained. Furthermore, concentrations of fluoride in human plasma are much lower than fluoride concentrations, causing effects in cell cultures. In contrast, 21 of 23 recent epidemiological studies report an association between high fluoride exposure and reduced intelligence. The discrepancy between experimental and epidemiological evidence may be reconciled with deficiencies inherent in most of these epidemiological studies on a putative association between fluoride and intelligence, especially with respect to adequate consideration of potential confounding factors, e.g., socioeconomic status, residence, breast feeding, low birth weight, maternal intelligence, and exposure to other neurotoxic chemicals. In conclusion, based on the totality of currently available scientific evidence, the present review does not support the presumption that fluoride should be assessed as a human developmental neurotoxicant at the current exposure levels in Europe.