急性リンパ芽球性白血病における13q12.2欠損は、エンハンサーハイジャックを介したFLT3のアップレギュレーションにつながる

13q12.2 deletions in acute lymphoblastic leukemia lead to upregulation of FLT3 through enhancer hijacking.

• Minjun Yang
• Setareh Safavi
• Eleanor L Woodward
• Nicolas Duployez
• Linda Olsson-Arvidsson
• Jonas Ungerbäck
• Mikael Sigvardsson
• Marketa Zaliova
• Jan Zuna
• Thoas Fioretos
• Bertil Johansson
• Karolin H Nord
• Kajsa Paulsson

抄録

13q12.2のFMS様チロシンキナーゼ3（FLT3）遺伝子の変異は、急性白血病において最も一般的なドライバーイベントの一つであり、PI3K/AKT、RAS/MAPK、STAT5シグナル伝達経路の活性化を介して細胞増殖および生存率の上昇をもたらす。本研究では、B 細胞前駆体急性リンパ芽球性白血病（BCP ALL）における体性ヘミ接合体 13q12.2 マイクロ欠失の病原性への影響を、5 種類の異なる患者コホート（合計 1,418 例）を用いて検討した。13q12.2欠失はFLT3の5'末端に発生し、PAN3遺伝子座に関与している。13q12.2セグメントの詳細な解析により、欠失がFLT3のトポロジカルアソシエーションドメイン境界とエンハンサーの喪失につながることを示した。この結果、FLT3プロモーターと欠失ブレイクポイントに遠位に位置する別のエンハンサーとの間のシス相互作用が増加し、それに続くFLT3発現のアレル特異的なアップレギュレーションが生じ、リガンドに依存しない受容体の活性化と下流のシグナル伝達につながると予想される。13q12.2の欠失は、高二倍体過剰のBCP ALLサブタイプ（頻度3.9％、他のBCP ALLでは0.5％）とその後に再発した症例に高頻度に認められた。以上のことから、我々の研究は、クロマチンリモデリングとエンハンサーハイジャックを介したアップレギュレーションによるFLT3の白血病発生への関与の新しいメカニズムを説明するものである。これらのデータは、BCP ALLにおけるドライバー遺伝子としてのFLT3の役割をさらに強調している。

Mutations in the FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) gene in 13q12.2 are among the most common driver events in acute leukemia, leading to increased cell proliferation and survival through activation of the PI3K/AKT, RAS/MAPK and STAT5 signaling pathways. In this study, we examine the pathogenetic impact of somatic hemizygous 13q12.2 microdeletions in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (BCP ALL) using five different patient cohorts, in total including 1,418 cases. The 13q12.2 deletions occur immediately 5' of FLT3 and involve the PAN3 locus. By detailed analysis of the 13q12.2 segment, we show that the deletions lead to loss of a topologically associating domain border and an enhancer of FLT3. This results in increased cis-interactions between the FLT3 promoter and another enhancer located distally to the deletion breakpoints, with subsequent allele-specific upregulation of FLT3 expression, expected to lead to ligand-independent activation of the receptor and downstream signaling. The 13q12.2 deletions are highly enriched in the high hyperdiploid BCP ALL subtype (frequency 3.9% vs. 0.5% in other BCP ALL) and in cases that subsequently relapsed. Taken together, our study describes a novel mechanism of FLT3 involvement in leukemogenesis by upregulation via chromatin remodeling and enhancer hijacking. These data further emphasize the role of FLT3 as a driver gene in BCP ALL.

Copyright © 2020 American Society of Hematology.